Immunoglobulines homodimériques et conventionnelles des camélidés : génétique et évolution
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In addition to producing conventional tetrameric IgGs, camelids have the particularity of producing ; functional homodimeric IgG type that lacks light chains, and is therefore made up of two identice heavy chains. This non-conventional IgG type is characterized by variable and constant regions referred to as VHH and CHH respectively, and which differ from conventional VH and CH counterpart Although structural properties of homodimeric IgGs have been well investigated, the genetic basis involved in their generation are still largely unknown. We showed that a single IgH locus in alpaca (Lama pacos) chromosome 4 contains ail genetic elements required for the generation of the two types of Igs. The alpaca IgH locus is composed of a V-region that contains both VHH and VH gem segments, followed by a unique DH-JH cluster and C-region genes, which include both CHH and C genes. Although this general gene organization greatly resembles that of other typical mammalian Vn-Dn-Jn-Cn translocon IgH loci, the intermixed gene organization within the alpaca V and C region reveals a new type of translocon IgH locus. Transcript analyses of expressed homodimeric and tetrameric IgGs showed similar levels of mutation and that of IgMs revealed the existence of VHH Cm transcripts, strongly suggesting that cells bearing homodimeric IgGs develop from lgM+ cells The gene organization of the camelid IgH locus implies a striking regulation of stepwise gene arrangements to enable expression of either tetrameric or homodimeric Ig in B lymphocytes.
Abstract FR:
Les camélidés ont la particularité de produire, outre des IgG conventionnelles, des IgG formées de chaînes lourdes dépourvues de chaînes légères appelées IgG homodimériques. Ces dernières sont caractérisées par des régions variables et constantes VHH et CnH qui diffèrent des régions conventionnelles VH et CH. Bien que l'étude des propriétés structurales des IgG homodimériques ait été bien documentée, les bases génétiques impliquées dans leur émergence, lors du processus de maturation des lymphocytes B, sont restées insaisissables. Nous avons montré que tous les segments géniques nécessaires à la génération des chaînes lourdes des Igs homodimériques et tétramériques d'alpaga sont présents dans la même région génomique, constituant ainsi un seul locus IgH. La structure en « translocon », Vn-Dn-Jn-Cn, retrouvée tout au long de l'évolution des loci IgH des tétrapodes, est maintenue au locus IgH chez l'alpaga et très certainement chez tous les camélidés. Malgré la conservation globale de cette structure, l'organisation en mosaïque des segments variables, VHH et VH, et des gènes constants, CnH et CH, révèle un nouveau type de locus IgH en « translocon ». Celui-ci rend compte de son unicité et des Igs qui en résultent. Les données transcriptionnelles suggèrent que lors de leur développement, les lymphocytes B exprimant des IgG homodimériques passent par une étape préalable d'expression d'IgM, tout comme les lymphocytes exprimant des IgG tétramériques. Néanmoins, l'organisation particulière du locus IgH chez les camélidés impliquerait une régulation des étapes de réarrangement VDJ qui déterminent l'expression de l'une ou l'autre des Igs, tétramérique ou homodimérique.