Abstract FR:

Au cours de leur differenciation, les megacaryocytes (mks) commutent leur systeme de proliferation par mitose vers un systeme de division atypique consistant en une duplication de l'adn sans division nucleaire et cytoplasmique. Ce processus, appele endomitose, aboutit a des cellules polyploides mononucleees. Mon travail de these visait a une meilleure comprehension de ce phenomene de polyploidisation. Nous avons demontre par un abord descriptif que les endomitoses dans les mks humains sont des divisions cellulaires incompletes avec absence des temps tardifs, y compris la cytocinese. Les fuseaux mitotiques observes dans les mks polyploides en metaphase sont multipolaires et presentent une organisation complexe (chaque aster pouvant participer a plusieurs sous-fuseaux) probablement a l'origine de la migration asymetrique des chromosomes a l'anaphase. Leur structure compacte suggere par ailleurs une anomalie dans l'elongation des microtubules conduisant a un eloignement insuffisant des poles (anaphase b). Les deux lots chromosomiques, trop rapproches en l'absence d'etirement de la cellule, se retrouveraient confines au sein d'un seul noyau lors de la reformation de l'enveloppe nucleaire en fin d'endomitose. Les mecanismes cellulaires et moleculaires responsables du processus de polyploidisation sont encore mal connus. Nous avons explore en priorite l'hypothese d'une deregulation dans l'expression de certains regulateurs du cycle cellulaire. Nous avons ainsi mis en evidence par un abord biochimique dans les mks polyploides : 1) la presence d'un complexe cdk1/cycline b1 fonctionnel, dont l'activite necessaire a l'accomplissement d'une vraie mitose corrobore le modele que nous proposons pour decrire les endomitoses. 2) une expression anormalement elevee de cycline d3 et de p21 dans les mks polyploides. D'apres des travaux preliminaires, la surexpression de p21 assurerait l'arret des endomitoses. 3) l'existence d'un point de controle metaphase/anaphase normal.