Abstract FR:

Les récepteurs de cytokines forment une super famille de récepteur ayant des homologies de séquence. Un certain nombre de récepteurs de cytokines partagent des sous unités. Comme d'autres membres de cette famille, la chaîne γc est un des composants de plusieurs récepteurs de cytokines, les récepteurs à l'IL2, lL4, IL7, IL9, et IL15. La chaîne Yc et la protéine kinase Jak3, qui lui est associée, ont un rôle majeur dans la différenciation et la prolifération des cellules lymphocytaires T et NK, ce qui conduit, lorsque γc est muté, au déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X (DICS­ X). Cette maladie rare est caractérisée par l'absence de différenciation des lymphocytes T et des cellules NK. Ce mémoire porte sur l'analyse des fonctions de la chaîne γc dans les cellules lymphocytaires. Nous montrons, grâce à l'étude d'un patient atteint d'une forme atypique de DICS-X, qu'une différenciation et une prolifération lymphocytaire T est possible sans la partie cytosolique de γc, et sans la phosphorylation de Jak3. Ceci suggère que la différenciation des lymphocytes T peut dépendre, dans certaines circonstances, de signaux ou de cytokines indépendents de γc et de Jak3. La réponse cellulaire à une cytokine donnée dépend en partie du niveau d'expression de son récepteur à la surface. Celui-ci est contrôlé d'une part par la synthèse et d'autre part par l'endocytose et la dégradation du récepteur. Nous avons étudié l'endocytose et la dégradation de la chaîne Yc. Nous montrons qu'en présence d'IL2, γc est intemalisée et dégradée rapidement, et que la partie cytosolique de γc contrôle en partie l'endocytose de l'IL2. Par ailleurs, nous montrons aussi que la chaîne Yc est internalisée et dégradée de façon intrinsèque dans les cellules lymphocytaires, indépendamment d'un ligand et des autres chaînes des récepteurs. Ces résultats suggèrent que la chaîne γc contient des séquences cytosoliques qui promeuvent son endocytose et sa dégradation et contrôlent son expression à la surface membranaire. Pour mettre en évidence ces séquences, nous avons étudié le trafic intracellulaire de molécules chimériques comportant la séquence cytosolique de γc, plus ou moins tronquée, et transfectées dans une lignée lymphocytaire T. Nous montrons que trois séquences cytosoliques situées entre les acides aminés 1-35, 35-40 et 40-65 sont impliquées dans l'endocytose de γc. Par contre, une seule séquence comprenant les acides aminés 35-40 semble nécessaire à la dégradation de γc. De plus, ces séquences identifiées confèrent à une protéine membranaire la capacité à être internalisée et dégradée. Ces séquences, impliquées dans l'endocytose et la dégradation de γc, pourraient, en régulant son expression membranaire, participer au contrôle de la réponse aux interleukines dont les récepteurs se partagent la chaîne γc.