Etude du rôle des homologues de DC-SIGN dans le modèle murin d'infection par Mycobacterium tuberculosis
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Tuberculosis (TB) is due to the infection by Mycobacterium tuberculosis (M. Tb). The interaction between the bacilli and the pathogen recognition receptors regulate the innate immune response to the pathogen but can also contribute to the development of the pathology. DC-SIGN is a C-type lectin which interacts with M. Tb may play an important role in human TB, which remained to be further investigated. To better understand the role of DC-SIGN in anti-mycobacterial immunity, we have used the murine model of M. Tb infection. Among the eight murine homologues (SIGNR1 to 8), SIGNR1 and SIGNR3 are the most similar homologues to DC-SIGN The infection of the mouse lines inactivated in those 2 candidates and SIGNR5 have shown that only SIGNR3-deficient mice display a higher susceptibility to the early phases of infection. Like DC-SIGN, SIGNR3 is induced in pulmonary phagocytes in infected animals. SIGNR3 can recognize glycosylated mycobacterial ligands and the whole bacteria to allow their internalization and to induce the secretion of effectors of the immune response. In vitro, we have shown that SIGNR3 signaling is dependent on a tyrosine motif and relies on the kinase SYK which activates the immune-modulatory transduction cascade. Our results suggest that SIGNR3 is the functional homologue of DC-SIGN and contributes to the protection of the host. Preliminary results suggest that DC-SIGN stimulation may also promote the secretion of pro-inflammatory cytokines in human macrophages. In summary, our results challenge the current dogma on the role of DC-SIGN as an immune escape receptor, and rather suggest that DC-SIGN may be a key-component of the defense system against M. Tb and possibly other pathogens, which remains to be evaluated in human.
Abstract FR:
La tuberculose est causée par l'infection par Mycobacterium tuberculosis (M. Tb). Les interactions entre M. Tb et les récepteurs de l'immunité innée participent à la mise en place de la et au développement de la pathologie tuberculeuse. DC-SIGN est une lectine de type C qui joue un rôle majeur dans l'infection par M. Tb. Afin de mieux comprendre sa fonction dans l'immunité anti-tuberculeuse, nous avons étudié son rôle dans le modèle murin d'infection par M. Tb. Parmi les 8 homologues murins (SIGNR1-8), SIGNR1 et SIGNR3 sont les formes les plus conservées par rapport à DC-SIGN. L'utilisation de souris inactivées dans les gènes codant pour SIGNR1-3 et 5 nous a permis de montrer que seules les souris SIGNR3-/- présentent une susceptibilité accrue à M. Tb. SIGNR3, est induite au cours de l'infection à la surface de phagocytes pulmonaires, et peut interagir avec M. Tb ou des composés glycosylés mycobactériens pour permettre leur internalisation et l'induction d'effecteurs de la réponse immunitaire. In vitro, l'activation de SIGNR3 induit une voie de signalisation dépendante d'un motif intracellulaire et de la kinase Syk qui active une cascade de transduction pour moduler la réponse inflammatoire. Nos résultats suggèrent que SIGNR3 est l'homologue fonctionnel de DC-SIGN et contribue à la protection de l'hôte contre l'infection. Chez l'homme l'induction de DC-SIGN par M. Tb semble, elle aussi, induire des cytokines inflammatoires ce qui soulèvent clairement la question de savoir si DC-SIGN doit être encore considéré comme un récepteur permettant l'échappement de M. Tb à la réponse immunitaire ou plutôt comme un récepteur impliqué dans la protection de l'hôte.