Abstract FR:

Cette these en cotutelle s'inscrit dans la recherche de nouvelles molecules capables de se lier a l'adn et d'induire des coupures hydrolytiques au niveau des ponts phosphodiesters. Nous explorons pour la premiere fois l'activite nuclease de molecules hybrides constituees d'une porphyrine cationique derivee de la meso tetrakis(n-methyl-4-pyridiniumyl)porphyrine h 2tmpyp-4 sur laquelle ont ete greffes un ou plusieurs bras acide hydroxamique. Les porphyrines cationiques ont une forte affinite pour l'adn avec lequel elles se lient soit par intercalation entre deux paires de bases soit par association dans le petit sillon. Les acides hydroxamiques, connus pour leur aptitude a complexer une grande variete d'ions metalliques, peuvent induire, en presence de lanthanides, l'hydrolyse des liaisons phosphodiesters de l'adn et de l'arn. La synthese de plusieurs series d'adduits porphyrines-acides hydroxamiques tricationiques et dicationiques a ete mise au point. Ces porphyrines possedent des groupements pyridinium et phenyl-substitue comme substituants meso. Les acides hydroxamiques qu'elles portent sont relies aux groupements phenyles par l'intermediaire d'une chaine aliphatique. Chaque serie d'adduits porphyriniques differe alors selon le nombre, la longueur et la position de la chaine aliphatique. Toutes les molecules synthetisees ont ete caracterisees par spectroscopie de rmn, uv-visible, masse, et analyse elementaire. Les interactions avec l'adn des adduits porphyrines-acides hydroxamiques les plus representatifs ont ete etudiees par uv-visible (methode physico-chimique) et par topoisomerisation (methode biochimique) ainsi que par modelisation moleculaire. L'activite nuclease de tous les adduits porphyrines-acides hydroxamiques en presence de lanthanides (pr, sm, eu, gd, tb) a ete mise en evidence. Cette activite a ete etudiee en fonction du rapport 1/r 0 (adn 0/porphyrine 0) et du rapport lanthanide / fonction acide hydroxamique.