Approche de thérapie cellulaire par les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ dans l'uvéite chez la souris
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Uveitis are potentially blinding ocular pathologies affecting young patients in the lndustrialized countries. Current treatments involve systemic or local administration of corticosteroids and immunosuppressive agents for steroid-sparing. The side effects and sometimes inefficiency of those treatments led us to propose an alternative local cellular therapy using CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) in patients with severe bilateral uveitis. First of all a pre-clinical murin model of experimental uveo-retinitis has been reported. Innovated Tregs cellular approach in auto-immune diseases is very hopeful and can be test using this model. Nevertheless, efficacy of this strategy is correlate to the suppressive bystander effect of activated Tregs in the target tissu. Intra-vitreal injection of in vitro pre-activated polyclonal Tregs have been tested and controlled the ocular inflammation. Our results are very interesting and agree with the Tregs therapeutic approach.
Abstract FR:
L'ensemble de ce travail a pour but d'établir les bases d'une approche alternative thérapeutique des uvéites postérieures non infectieuses par l'injection intra-vitréenne de lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ (Tregs). Nous avons mis au point un modèle pré-clinique d'uvéite chez la souris Balb/c basé sur l'expression rétinienne stable d'un vecteur recombinant adéno-associé codant pour l'hémagglutinine du virus influenza (HA). L'uvéite est induite par le transfert adoptif de cellules T spécifiques de HA pré-activées in vitro. Les premiers signes d'inflammation intra oculaire sont observés chez tous les animaux 3 jours plus tard et perdurent dans le temps. L'infîltrat oculaire est composé majoritairement de macrophages et de cellules T spécifiques de HA montrant un profil cytokinique proinflammatoire. Dans ce modèle la déplétion des Tregs exacerbe la maladie. A l'inverse, l'injection de Tregs spécifiques de HA contrôle l'inflammation. C'est pourquoi, dans la deuxième partie de cette étude, nous avons étudié si des Tregs polyclonaux pré-activés in vitro, et ré-injectés dans le vitré, sont capables de réguler une uvéite établie chez la souris. L'administration de Tregs polyclonaux, pré-activés lors d'une phase de culture de 24 heures, sont capables d'induire une rémission de la maladie lorsqu'ils sont injectés dans le vitré. Sur la base de ces données pré-cliniques, nous proposons de faire un essai clinique de phase I/II chez des patients souffrants d'uvéite sévère bilatérale, réfractaire aux traitements usuels, et présentant une très faible acuité visuelle.