Mise en place d'une réponse immune anti-tumorale à l'aide de deux membres de la famille des TNFs : CD40L et CD70 soluble
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In parallel to the progresses made in immunology, the immunosurveillance concept was developed. It was shown an implication and a collaboration of innate and adaptative immunity in the antitumor immune response. The immune system seems potentially qualified for detection and elimination of tumor cells. But various mechanisms developed by tumor cells allow tumor escape. During this work, we were interested in the absence of costimulatory signal delivered by tumor cells. The goal of this work was to induce antitumor immune response by genetically modification of tumor cells. These modifications allow costimulatory molecules expression belonging to the TNF (Tumor Necrosis Factor) family: CD40L and CD70. Initially, we showed that membrane CD40L expression by tumor cells themselves or in periphery of tumor cells induced antitumor protective immune responses. The T lymphocytes are implicated in these immune responses, as well as NK cells according to tumor MHC-I status. In a second time, we carried out construction of a cDNA encoding soluble molecule CD70 (sCD70). Injection of secreting sCD70 cells in periphery of positive MHC-I tumors induces tumor rejection by CD8+ T lymphocytes and a protective immune memory. . .
Abstract FR:
Parallèlement aux progrès réalisés en immunologie, la notion d'immunosurveillance a été développée. Il a été montré une implication et une collaboration de l'immunité innée et de l'immunité adaptative dans la surveillance immune anti-tumorale. Le système immunitaire semble potentiellement compétent pour la détection et l'élimination des cellules tumorales mais différents mécanismes permettent aux cellules tumorales d'échapper à la réponse immune. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à l'absence de signal de costimulation délivré par les cellules tumorales. Le but de ce travail a été d'induire une réponse immune anti-tumorale par des modifications géniques de cellules tumorales qui permettent l'expression de molécules de costimulation appartenant à la famille des TNFs (Tumor Necrosis Factors): CD40L et CD70. Dans un premier temps, nous avons montré que l'expression de CD40L membranaire par les cellules tumorales elles-mêmes ou à distance des cellules tumorales induit des réponses immunes protectrices anti-tumorales. Les lymphocytes T sont impliqués dans ces réponses immunes, ainsi que les cellules NK selon le statut CMH-I des tumeurs. Dans un deuxième temps, nous avons réalisé la construction d'un ADNc codant la molécule CD70 soluble (sCD70). L'apport de cellules sécrétant sCD70 en périphérie des tumeurs CMH-I positives entraîne le rejet tumoral par les lymphocytes T CD8+ et la mise en place d'une mémoire immune protectrice. Ce travail a permis de démontrer que l'apport de deux molécules de costimulation CD40L et CD70 sur des cellules tumorales génétiquement modifiées permet d'induire des réponses immunes protectrices. La nature et l'amplitude de ces réponses immunes varient en fonction de la molécule apportée et en fonction du statut CMH-I des tumeurs. D'autre part, nos travaux montrent qu'il est intéressant de développer des molécules de costimulation sous forme soluble permettant la régulation de leur délivrance et une administration facilitée.