Macrophage-controlled angiogenesis allows Mycobacterium tuberculosis to disseminate
Institution:
Paris 7Disciplines:
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Abstract EN:
Tuberculosis (TB) is one of the oldest recorded human afflictions and historically is responsible for more deaths than any other single disease entity. PulmonaryTB is the most common outcome of the disease but extrapulmonary forms can occur in any organ. The aim of the present study was to decipher the mechanisms by which the airborne pathogen Mycobacterium tuberculosis leaves its primary niche to colonize and spread inside and outside the lung. A transcriptomic approach was used to investigate the host cell gene expression profile in M. Tuberculosis infected human macrophages. Among the genes whose expression was significantly modulated during infection, we identified new genes encoding proteins involved in angiogenesis, including the vascular endothelial growth factor (VEGF). These angiogenic factors were readily secreted by M. Tuberculosis infected macrophages and promoted the recruitment of circulating endothelial progenitor cells in order to generate new blood vessels in vivo, both in TB patients and in a murine model of the disease. Inhibiting angiogenesis through VEGF inactivation abolished mycobacterial spreading from the infection site. Here we show that M. Tuberculosis exploits human macrophages to reshape the architecture of the early lesion and control its haematogenous spread to other sites. These results provide a novel conceptual framework to explain dissemination of the tubercle bacillus, and will help design novel strategies to combat this disease.
Abstract FR:
La tuberculose (TB) est une des plus anciennes maladies de l'homme et est historiquement responsable de plus de décès que tout autre pathologie. La TB pulmonaire est la forme la plus fréquente, mais des formes extra-pulmonaires peuvent se produire dans n'importe quel organe. L'objectif de cette thèse était d'élucider les mécanismes par lesquels Mycobacterium tuberculosis colonise et se propage à l'intérieur et à l'extérieur du poumon. Les gènes de macrophages humains dérivés de monocyte qui étaient significativement modulés après infection par M. Tuberculosis ont été analysés | par une approche d'analyse globale du transcriptome. Parmi ces gènes, nous avons identifié de nombreux gènes codant | pour des protéines impliquées dans l'angiogenèse, dont le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF). Deux modèles, l'un in vitro, l'autre in vivo chez la souris, nous ont permis de démontrer que les macrophages humains acquièrent la capacité de former des nouveaux vaisseaux sanguins par le recrutement de progéniteurs endothéliaux circulants. De manière intéressante, l'inhibition de l'angiogenèse par l'inactivation du VEGF abolit la dissémination du bacille. L'identification de plusieurs facteurs angiogéniques chez des patients atteints de TB souligne la pertinence de nos résultats. L'ensemble de ce travail suggère que M. Tuberculosis exploiterait les macrophages humains pour pouvoir coloniser son hôte et ainsi pour échapper au système immunitaire. Ces résultats représentent une avancée importante dans la compréhension de la physiopathologie de la TB et permettront de développer de nouvelles stratégies pour lutter contre cette maladie.