Etude des interactions entre les cellules tueuses naturelles et les cellules dendritiques dans le cadre de l'infection par le VIH-1
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The crosstalk between DC and NK is a critical issue of NK activation resulting in both effector functions and survival or proliferation of NK cells, as well as the expansion of resting NK cells. In turn, once activated, NK cells may induce DC maturation (mDC) or DC killing. There is an increasing body of in vivo evidence indicating that NK-DC interactions during the early phase of innate immunity can impact the quality and magnitude of the subsequent adaptive immune response. NK and DC are thought to play critical roles in the first phases of HIV infection. In this study, we examined changes in the NK cell repertoire and functions occurring in response to early interaction with HIVinfected DC, using an autologous in vitro NK/DC coculture System. We show that NK cell interaction with HIV-1-infected autologous monocyte-derived DC (MDDC) modulates NK receptor expression. In particular, expression of the CD85J receptor on NK cells was strongly down-regulated upon coculture with HIV-1-infected MDDC. We demonstrate that CD85J+ NK cells exert potent control of HIV-1 replication in single-round and productively HIV-1-infected MDDC, whereas CD85J- NK cells induce a modest and transient decrease of HIV-1 replication. HIV-1 suppression in MDCC by CD85J+ NK cells required cell-to-cell contact and did not appear mediated by cytotoxicity or by soluble factors. CD85J+ NK cell inhibition of HIV-1 replication in MDDC is mainly mediated by CD85J interaction with an unknown ligand (distinct from HLA class I molecules) preferentially expressed on HIV-1-infected MDDC. We were able to show that the CD85J receptor interacts with two calcium-binding proteins, S100A8/A9. We demonstrated that HIV infection of MDDC induce modulations of the overall S100A8/A9 distribution on the surface of MDDC, and potentially influence through CD85J ligation mechanism the anti-HIV activity of human NK cells. There is a relative paucity of information regarding NK cell function in adaptive immunity from clinical vaccine trials, as few vaccine studies have attempted to evaluate the non-specific, yet potentially clinically relevant, NK response to immunization and to identify markers of this innate response which, indeed, might be useful as correlates of protective immunity. We have shown that the HIV-1 recombinant MVA vaccine strain being tested is indeed capable of inducing DC presentation of the HIV antigens, as well as specifying a particular NK response rendering the cells more potent against HIV infection in vitro.
Abstract FR:
Nous nous sommes intéressés au dialogue NK-DC dans le contexte d'infection VIH-1 et dans le cadre d'une vaccination anti-VIH-1. A l'aide d'un système de co-culture autologue NK-DC infectées in vitro par le VIH-1, notre objectif était de déterminer l'impact de l'infection des DC par le VIH-1 sur les fonctions effectrices des cellules NK, et le contrôle éventuel exercé par les cellules NK de l'infection des DC par le VIH-1. Nous avons observé suite à l'infection VIH-1 des DC des changements dans l'expression du récepteur NK CD85J. Nous avons également observé une forte capacité à contrôler la réplication du VIH-1 dans les DC exercée par les NK CD85J+. Nos résultats suggèrent que l'activité anti-VIH-1 de cette population NK semble être indépendante de son activité cytotoxique et de la sécrétion de facteurs solubles, mais est spécifiquement dépendante de l'interaction entre CD85J et de(s) ligand(s) distinct(s) des molécules HLA de classe I. Par la suite, nous avons pu démontrer que le récepteur CD85J interagit avec les protéines S100A8/A9. En réponse à l'infection VIH-1 des DC, nous avons observé des modulations de l'expression de ces deux protéines à la surface des DC, ce qui pourraient en conséquence influencer l'activité anti-VIH-1 des cellules NK CD85J+ et ouvre de nouvelles pistes d'investigation pour mieux comprendre l'immunopathogénèse de l'infection VIH-1 dans les phases précoces. Nous avons également étudier l'activation des cellules NK en réponse à des DC chargées en antigène vaccinaux par l'infection MVA recombinant VIH-1. L'infection des DC parle MVA induit une forte mortalité cellulaire des DC nous amenant à mettre en place un système de co-culture NK/DC permettant la phagocytose des DC apoptotiques. Cette stimulation des cellules NK en réponse à notre candidat vaccin (MVA recombinant VIH-1) dans ce sytème consiste en l'activation de NK spécifique capable de contrôler in vitro l'infection VIH-1 dans les DC. Ces résultats démontrent la nécessité d'évaluer la réponse des cellules NK dans le développement de stratégies vaccinales antivirales.