Abstract FR:

La dysfonction endothéliale semble précéder ou accompagner presque toutes les formes d’HTAP. Comme montré dans différents modèles de lésion vasculaire, quelle que soit la cause (inflammatoire, hémodynamique. . . ) l'altération phénotypique de l'endothélium qui en déroule, se caractérise par une altération de la vasorégulation, un potentiel prothrombotique un processus inflammatoire et une réponse fibroproliférative. La première partie de ce travail a consisté à évaluer le rôle de la composante inflammatoire dans la physiopathologie de l'HTAP primitive. Nous avons évoqué la participation des cytokines proinflammtatoires IL-l et 1β-5 comme potentiels médiateurs de l'activation endothéliale ou à l’origine d’une réaction immune-inflammatoire médiée par cellules mononuclées périphériques. Par dosage immunoenzymatique, nous avons mis en évidence une augmentation significative des concentrations sériques de l'IL-1β et d'lL-6 chez les patients porteurs d'HTAP primitive par rapport aux patients souffrant d'HTAP secondaire à une insuffisance respiratoire chronique et aux sujets sains contrôlés. A côté de la production des cytokines, la régulation de la réponse inf1ammatoire implique aussi l'expression des molécules d’adhésion et la production des chimiokynes. Nous nous sommes donc intéressés à l’étude de médiateurs qui pouvaient être impliqués dans la constitution des infiltrats inflammatoires péri-vasculaires observés au cours de l’HTAP. Nous avons observé une augmentation significative de concentrations plasmatiques des molécules d'adhésion (IOAM-I et VCAM-I) associée à une expression endothéliale pulmonaire chez les patients atteints d'HTAP. Les taux plasmatiques de ces molécules d'adhésion corrélaient positivement avec ceux du vWF, un marqueur d'activation endothéliale considérée comme un facteur de mauvais diagnostic au cours de l'HTAP. Des arguments supplémentaires pour l’existence d'une composante inflammatoire sont apportés par les études sur l’expression des chimiokynes MIP-lα : et RANTES au cours de cette vasculopathie. Par les techniques de RT-PCR quantitative, d'hybridation in situ et d’immunohistochimie nous avons mis en évidence l'expression du gène de RANTES et sa synthèse par les cellules endothéliales au niveau des lésions prolifératives vasculaires au cours de l'HTAP. L'expression génique de la chimiokine MIP-lα était également augmentée sur les biopsies pulmonaires des patients souffrants d’HTAP. La deuxième partie de ce travail a été consacrée à l’étude du facteur de croissance PDGF et de ses récepteurs, comme un acteur potentiel du remodelage vasculaire au cours de cette vasculopathie. Nous avons démontré par RT PCR une augmentation de l’expression du gène du PDGF et des protéines qui en résultent au niveau des lésions prolifératives de l'HTAP. L’analyse immunohistochimique a montré que les cellules endothéliales étaient les principales sources du PDGF. Les récepteurs α et β du FDGF sont également exprimés par l'endothélium des vaisseaux lésés. L'expression coordonnée de deux isoformes du PDGF et de ses récepteurs par les cellules endothéliales suggère un mécanisme de régulation autocrine de la prolifération endothéliale. En conclusion, nos études en faveur du rôle de l’inflammation dans l’initiation et/ou des lésions vasculaires pulmonaires dans l’HTAP, la cellule endothéliale semble jouer un rôle clé dans les phénomènes inflammatoires mais également dans la réponse fibroproliférative au cours de cette vasculopathie.