thesis

Études biologiques de deux dérivés de pyridosporalènes et la génotoxicité d'un facteur clastogène induit par le promoteur tumoral TPA

Defense date:

Jan. 1, 1986

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Institution:

Paris 11

Disciplines:

Biology

Authors:

Directors:

Abstract EN:

The fact that use of bifunctional furocoumarins such as 8-methoxypso­ralen (8-MOP) leads to a certain carcinogenic risk, and monofunctional furocoumarins proposed for PUVA therapy, such as 3-carbethoxypso­ralen (3-CPs) show only a weak activity in therapeutic trials, the photobiologic properties of two new monofunctional psoralens (3-4-c) pyridopsoralen or PI, 7-methyl(3-4-c) pyridopsoralen or PII, have been investigated in cultured of green monkey kidney cells (CV-1) and human skin fibroblasts from normal and XP donors. PI and PII are shown to be more photocytotoxic than the 8-MOP on the different cells. The monoadditions photoinduced by PI or PII appear to be less repairable than the lesions photoinduced by 8-MOP. However, 8-MOP was found to be more active than PI or PII on the survival of treated Herpes simplex virus (HSV-1), probably due to a different efficiency of cell mediated repair of lesion induced in the viral genome. The strong antiproliferative activity observed for the new pyridopsoralens make them promising compounds in view of their possible use in PUVA therapy of psoriasis. The identification of the clastogenic agents is not only of interest as a mechanism of TPA-induced DNA damage, but may also be of importance with respect to certain human diseases in which chronic inflammatory processes are accompanied by chromosome damage: collagen diseases, such as Lupus erythematosus and progressive systemic sclerosis. Production of active oxygen by inflammatory cells may initiate the process of membrane lipid peroxidation during which again active oxygen is produced. This could lead to the autocatalytic, self-sustaining process, characteristic of these chronic inflammatory conditions. The TPA-induced clastogenic material is a good in vitro system for the study of the clastogenic material present in the serum of these patients. Since CF is mutagenic, as shown by the present study, it could play a role in tumor promotion and carcinogenesis. It might be the link between chronic inflammation and cancer. CF is not only the mediator between the events at the membrane and the genome of the stimulated cell, but communicated also DA damaging activity to ether cells, as shown in the present study in V79 cells and human lymphocytes.

Abstract FR:

Les furocoumarines bifonctionnelles, telles que le 8-MOP, sont utilisées en photochimiothérapie de certaines dermatoses comme le psoriasis ; il a été démontré que leur utilisation prolongée risquait de leur conférer un pouvoir cancérigène. En revanche, il a été prouvé que les furocoumarines monofonctionnelles, telles que le 3-CPs, ne comportaient pas ce risque. Ceci a conduit à la recherche de nouveaux dérivés de psoralènes qui soient cytotoxiques et moins génotoxiques. Deux nouveaux dérivés, les pyridopsoralènes de nature monofonctionnelle, le (3,4-c) pyridopsoralène ou PI, et le 7-methyl (3,4-c) pyridopsoralène ou PII, ont été étudiés dans des cellules simiennes et des fibroblastes de sujets atteints de Xeroderma pigmentosum (XP). Les résultats obtenus montrent que les deux pyridopsoralènes sont plus cytotoxiques que le 8-MOP dans toutes les cellules animales utilisées. Les lésions induites par ces deux pyridopsoralènes PI et PII semblent être moins bien réparées que celles causées par le 8-MOP. Le PI et le PII semblent être moins efficaces que le 8-MOP sur la survie du virus HSV-1 traité lui-même. Ceci est probablement dû à une efficacité de réparation différente pour le génome viral par rapport au génome cellulaire. Nos résultats montrent un effet antiprolifératif de ces composés qui semblent être prometteurs pour l'utilisation en PUVA-thérapie. 2- L'identification des agents clastogènes comporte un double intérêt : D'une part, pour comprendre les mécanismes d'action du 12-0-tétradeca­ noylphorbol-13-acétate (TPA) en tant qu'agent induisant des dommages dans le DNA, d'autre part, il peut être intéressant de connaître sa relation avec certaines maladies inflammatoires chroniques accompagnées de cassures chromosomiques. Il en est ainsi pour des maladies du collagène, le Lupus érythémateux et la Sclérodermie. La production du radical superoxide O2 par les cellules inflammatoires peut entraîner un processus de peroxydation des lipides membranaires qui, à son tour, est générateur d'O2 actif. Ceci pourrait mener à un processus autocatalytique caractéristique de ces maladies inflammatoires chroniques. Le matériel clastogène induit par le TPA est un bon système d'étude in vitro pour la compréhension de l'apparition d'un matériel clastogène dans le sérum de ces malades. Ainsi qu'il l'est montré dans le présent travail, le FC est mutagène et il pourrait jouer un rôle dans la promotion tumorale et dans la cancérogénèse. Il pourrait être un lien entre l'inflammation chronique et le cancer. Le TPA, en raison de son action sur la membrane cellulaire, agit d'abord sur une cible qui n’est pas le DNA mais qui produirait le FC, ainsi qu’il l'est montré dans le présent travail, dans les lymphocytes humains et les cellules de hamster chinois V79. Le FC peut créer également des dommages dans ces deux types cellulaires.