Abstract FR:

Le proto-oncogène c-ets1 code les facteurs de transcription ets1 qui sont potentiellement impliques in vitro dans la régulation de gènes codant des protéinases qui dégradent la matrice extracellulaire. Nous montrons qu'in vivo, dans des fibroblastes du stroma de carcinomes invasifs humains, et in vitro, dans des fibroblastes en culture primaire stimules par des facteurs de croissance et des cytokines, l'expression de c-ets1 est corrélée avec celle de ces protéinases. Ceci suggère que les facteurs de transcription ets1 sont impliqués dans la régulation de l'expression des protéases qui dégradent la matrice lors de l'invasion tumorale. Dans les fibroblastes en culture, les cytokines pro-inflammatoires (tnf alpha et il-1 alpha) induisent l'expression des arns et des protéines c-ets1 avec une meilleure efficacité que les facteurs de croissance (pdgf, bfgf, egf). De plus, nous montrons que le gène c-ets1 est un nouveau gène de réponse précoce au tnf. L'étude de la signalisation intracellulaire révélé par ailleurs que cette induction de l'expression de c-ets1 par le tnf requiert l'activation d'une ser/thr protéine kinase qui est différente des protéines kinases sensibles à l'ampc (pka) ou aux esters de phorbol (pkc). Par contre, différents agonistes de la voie de la sphingomyeline induisent l'expression de c-ets1 dans les fibroblastes, et le tnf active effectivement cette voie de transduction. La voie de la sphingomyeline est donc impliquée dans la transduction des signaux membranaires du tnf pour induire l'expression de c-ets1. De plus, c-ets1 est induit par différents stress cellulaires. Ceci suggère que la cascade des protéines kinases activées par le stress est le lien manquant entre l'activation de la voie de la sphingomyeline dans la membrane et la transcription du gène c-ets1. Par ailleurs, des stress, des agonistes de la voie de la sphingomyeline et différents inhibiteurs pharmacologiques sont capables d'induire à la fois l'expression de c-ets1 et l'apoptose des fibroblastes. Ceci suggère que le facteur de transcription ets1 est impliqué dans la régulation de l'apoptose ou de la résistance des cellules a l'apoptose.