Bases moléculaires et cellulaires du déficit mental associé aux dystrophinopathies : évaluation des conséquences de la perte de fonction de la protéine Dp71
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The presence of variable degrees of cognitive impairment, extending from selective cognitive deficit to severe MR in patients with dystrophinopathies is a well recognized problem. Dp71 is the major DMD-gene product in brain. To better understand molecular basis underlying mental retardation and its severity, we report a large phenotype/genotype study based on the comparison of clinical, neurosychological, molecular and expression data in a large cohort patients bearing mutations predicted to affect either all dystrophin products, including Dp71, or all dystrophin products, except Dp71. These phenotype-genotype correlations strangle indicate that loss of function of all dystrophin products is systematically associated with severe form of MR, and Dp71 deficit is a factor that contributes in the severity of MR. Then, we used complementary approaches to explore the role of Dp71 in neuronal function and identify putative mechanisms by which Dp71 'loss may impair neuronal and cognitive functions. We showed that Dp71 is expressed at both pre- and postsynaptic compartments of excitatory synapses. We found that Dp71-associated protein complexes interact with specialized modular scaffolds that cluster glutamate receptors and organize signaling in postsynaptic densities. We further showed that Dp71-null synapses display an abnormal distribution of postsynaptic proteins PSD-95, PSD-93 and SHANK. Electrophysiological analysis show an abnormally enhanced glutamatergic transmission mediated by AMPA and NMDA receptors and altered synaptic plasticity in CA1 hippocampal area. Analysis of the behavioral phenotype of Dp71-null mice revealed mild behavioral disturbances characterized by reduced exploratory behavior and delayed spatial learning. These findings suggest that Dp71 acts as a key regulator of glutamatergic synapse organization and function. This link between genetic loss of Dp71 and altered glutamatergic synapse function provides a mechanism which may underlie the increased severity of MR when inactivation of Dp71 is associated with that of other brain products of the DMD gene.
Abstract FR:
Des études épidémiologiques ont montré qu'environ 20% des patients atteints de myopathie de Duchenne présentent des déficits cognitifs non progressifs. L'implication de la Dp71, produit distal du gène DMD et qui est fortement exprimé dans le cerveau, a été suggérée par des études concernant un nombre limité de patients, mais les bases précises moléculaires et cellulaires du RM restent largement inconnues et peu explorées. Afin de mieux comprendre l'implication de la Dp71 dans ce retard mental et son rôle dans le développement des fonctions cognitives, nous avons effectué une étude comparative sur le plan clinique, neuropsychologique et moléculaire entre deux larges populations de patients dont la seule différence, sur le plan moléculaire, est l'expression ou non de la protéine Dp71. Ainsi nous avons pu conclure que l'absence de Dp71 constitue un facteur aggravant du déficit cognitif observé chez les patients DMD. Lors de l'étude des bases moléculaires des mécanismes physiologiques impliqués dans les déficiences mentales associées aux dystrophinopathies, nous avons démontré que la protéine Dp71 est exprimée dans les compartiments pré et postsynaptiques des synapses glutamatergiques et y forme un complexe Dp71-APC (Dp71-associated protein complex) qui interagit avec plusieurs protéines impliquées dans le signalisation synaptique. L'absence de la Dp71 dans les synapses des neurones KoDp71 est responsable d'une anomalie de distribution des protéines PSD-95, PSD-93 et SHANK. Les tests neuro-électrophysiologiques réalisés au niveau des synapses de l'aire CA1 de l'hippocampe déficients en Dp71 montrent une augmentation de la transmission synaptique de base médiée par les récepteurs du glutamate AMPA et NMDA. En revanche l'induction de la potentialisation à long terme est réduite chez ces animaux. L'étude du comportement des souris déficientes en Dp71 a révélé de légers troubles sélectifs, caractérisés par la réduction des performances d'exploration et un retard de l'apprentissage spatial. Ces résultats mettent en évidence les bases moléculaires et cellulaires qui expliquent le déficit cognitif sévère associé à la perte de fonction de la Dp71. Ces résultats suggèrent aussi que la perte de fonction de Dp71 est responsable du dysfonctionnement de la synapse et permettent de mieux comprendre le RM présent chez les patients DMD ayant des mutations situées en aval de l'exon 62.