Récepteur ERRα, prolifération et tumorigénicité cellulaires
Institution:
École normale supérieure (Lyon ; 1987-2009)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Estrogen receptor-Related receptor alpha (ERRα) belongs to the nuclear receptor family and shares a high level of sequence identity with the Estrogen Receptor alpha ERα. Despite the fact estrogens do not act on ERRα, different levels of interference between ERRα- and estrogen-signalling have been revealed. Several studies have also shown that ERRα high expression correlates with poo prognosis in breast cancer. Taken together, these data suggest that ERRα could have similar effects as ERs and take part in cancer progression and resistance acquisition to currentendocrine therapies. My thesis project has therefore been to determine the role of ERRα in cellular proliferation. For that we chose to use the inverse agonist XCT790 in order to inhibit ERRα activity. At the molecular level, XCT790 induces ERRα protein dgradatio in a proteasome dependent manner. Regarding cellular effects, this compound leads to reduction of cell proliferation and tumorigenesis which go together with a block in G1 phase of cell cycle and an increase of p21 expression, a cell cycle inhibitor; Furthermore ERRα inhibition in prostate cancer cells decreases of genes expression normally activated by androgens, demonstrating in this way a crosstalk between ERRα and androgen signalling. All these data could lead to propose ERRα as target for development of new cancer therapies reducing disease gravity and bypassing hormonal resistance.
Abstract FR:
Le récepteur Estrogen receptor-Related Receptor alpha (ERRα) appartient à la famille des récepteurs nucléaires et présente une forte identité de séquence avec ERα le récepteur alpha des oestrogènes. Malgré le fait que les oestrogènes n'agissent pas sur ERRα, différents niveaux d'interférence entre ERRα et le signal oestrogénique ont été mis en évidence. Plusieurs études ont montré qussi qu'une forte expression d'ERRα est corrélée à un mauvais pronostic dans le cancer du sein. L'ensemble de ces données suggère que ce récepteur pourrait avoir des effets similaires aux ERs et participerait à la progression des cancers et à l'acquisition de la résistance aux traitements actuels. Mon projet de thèse a donc été de déterminer le rôle d'ERRα dans la prolifération cellulaire. Pour cela, nous avons choisi d'utiliser l'agoniste inverse XCT790 afin d'inhiber d'ERRα. Au niveau moléculaire, XCT790 induit la dégradation de la protéine ERRα de façon dépendante du protéasome. Concernant les effets cellulaires, ce composé conduit à une réduction de la prolifération et de la tumorigenèse des cellules cancéreuses qui s'accompagnent d'un arrêt en pahse G1 d cycle cellulaire et d'une augmentation de l'expression de p21, un inhibiteur du cycle cellulaire. De plus l'inhibition d'ERRα dans des cellules de cancers de la prostate diminue l'expression de gènes normalement activés par les androgènes, démontrant ainsi une interférence d'ERRα avec le signal androgénique. L'ensemble de ces résultats pourraient conduire, à terme, à proposer ERRα comme cible pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses réduisant la sévérité de la maladie et contournant la résistance hormonale.