Shank2 : un nouveau gène impliqué dans la vulnérabilité des troubles du spectre autistique
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by deficits in social communication, absence or delay in language, and repetitive and stereotyped behaviours. While many rare variants in synaptic proteins have been identified in patients with ASD, little is known about their effects at the synapse and their interactions wit other genetic variations. Following the discovery of two de novo SHANK2 deletions by the Autism Genom Project, we identified a novel 421 kb de novo SHANK2 deletion in a patient with autism. We then sequence SHANK2 in 455 patients with ASD and 431 controls and integrated these results with those reported by Berke et al. 2010 (n=396 patients and n=659 controls). We observed a significant enrichment of variants affecting conserved amino acids in 29 out of 851 patients (3. 4%) and in 16 out of 1090 controls (1. 5%) (P=0. 00 OR=2. 37, 95% CI=1. 23-4. 70). In neuronal cell cultures, the variants identified in patients were associated wit a reduced synaptic density at dendrites compared to the variants only detected in controls (P=0. 0013 interestingly, the three patients with de novo SHANK2 deletions also carried inherited CNVs at 15qll-ql previously associated with neuropsychiatric disorders. In two cases, the nicotinic receptor CHRNA7 was duplicated and in one case the synaptic translation repressor CYFIP1 was deleted. These results strengthen the role of synaptic gene dysfunction in ASD but also highlight the presence of putative modifier genes, which is in keeping with the "multiple hit model" for ASD. A better knowledge of these genetic interactions will necessary to understand the complex inheritance pattern of ASD.
Abstract FR:
Les troubles du spectre autistique (TSA) sont caractérisés par des déficits de la communication sociale, de; anomalies du langage, et des comportements, restreints, répétitifs et stéréotypés. Suite à la découverte de deux délétions altérant le gène SHANK2 par le consortium « Autism Génome Project », nous avons identifié une nouvelle délétion de novo de 421 kb chez un patient souffrant d'autisme. Nous avons ensuite séquence le gène SHANK2 ; et nos résultats combinés avec ceux rapportés par Berkel et collaborateurs (n^396 patients et n=659 témoins) ont mis en évidence un enrichissement significatif de variants affectant des acides aminés conservés dans les protéines SHANK chez 3,4% patients et chez 1,5% témoins (P=0,004). Dans des cultures de neurones de rat, les variants identifiés chez les patients, ont été associés à une diminution de la densité synaptique au niveau des dendrites par rapport aux variants détectés uniquement chez les témoins (p=0,0013). De façon intéressante, les trois patients porteurs des délétions de novo altérant le gène SHANK2 présentaient également des CNVs hérités de la région 15qll-ql3 précédemment associés à des troubles neuropsychiatriques. Deux des patients présentaient une duplication du récepteur nicotinique alpha 7 (CHRNA7) et le troisième patient présentait une délétion d'un répresseur de la traduction synaptique (CYFIP1). Ces résultats renforcent le rôle des gènes synaptiques dans les TSA, mais aussi soulignent la présence de gènes modificateurs putatifs e suggèrent un « multiple hit model » dans les TSA. Une meilleure connaissance de ces interactions génétique est nécessaire pour comprendre le mode de transmission complexe des TSA.