Identification de nouveaux gènes et de facteurs de susceptibilité dans les Troubles du Spectre Autistique par étude des microréarrangements génomiques et de l’exome du chromosome X
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders characterized by an extreme clinical and genetic heterogeneity. In most cases, the causes of the disorders remain unknown; however, a genetic cause is so far identified in 30% of the patients. Our main objective was to identify genetic factors involved in ASD from a cohort of 205 prospectively recruited patients. More specifically, we have screened the genes encoding Neuroligins and SHANK3, analyzed the copy number variants (CNV) using microarrays and sequenced the exome of chromosome X in selected patients. Candidate genes identified by these approaches were screened in our cohort of patients and functional analyses were performed. Two novel genes on chromosome X were identified: TMLHE, encoding the enzyme catalyzing the first step of carnitine biosynthesis, and SLC7A3, encoding a cationic amino acid transporter. We also report mutations in SHANK3, PHF8 and HUWE1, a 15q11q13 triplication, a 9p24 deletion, a 3q29 deletion, and a 16p11. 2 duplication in four patients; mutations in these genes or these CNV were previously described in patients with ASD or intellectual disability (ID). Finally, we describe two genes, PTGER3 and DOCK10, possibly causing autosomal recessive ASD. This study has allowed the identification of new genes associated with ASD and has confirmed the genetic heterogeneity in ASD and the overlap with genes causing ID. The observation of several genetic factors possibly contributing to ASD in some patients prompted us to discuss oligogenic inheritance models. Finally, this study has assessed the possibility of performing a molecular diagnosis by exome sequencing at an individual scale.
Abstract FR:
Les troubles du spectre autistiques (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux caractérisés par une grande hétérogénéité clinique et génétique. Une cause génétique est actuellement identifiée chez près de 30% des patients. L’objectif de l’étude était d’identifier des facteurs génétiques responsables de TSA dans une cohorte de 205 patients recrutés prospectivement. Dans ce but, les gènes codant pour les Neuroligines et SHANK3 ont été analysés ; une recherche de microréarrangements (CNV) a été réalisée par puce à ADN, et une étude de l’exome du chromosome X a été effectuée pour des familles sélectionnées. Les gènes candidats ont été criblés dans le reste de la cohorte et des études fonctionnelles ont été réalisées. Deux nouveaux gènes candidats sur le chromosome X ont été identifiés: TMLHE, codant pour une enzyme de la voie de synthèse de la carnitine, et SLC7A3, codant pour un transporteur d’acides aminés cationiques. Nous avons également identifié des mutations de SHANK3, PHF8, HUWE1, une triplication 15q11q13, une délétion 9p24 et une délétion 3q29 ; ces gènes ou CNV ayant précédemment été impliqués dans les TSA ou la déficience intellectuelle (DI). Deux gènes de transmission autosomique récessive, PTGER3 et DOCK10, ont également été proposés. Cette étude a permis d’identifier de nouveaux gènes contribuant aux TSA et a confirmé la grande hétérogénéité génétique des TSA et le chevauchement avec les gènes de DI. L’observation de plusieurs variants génétiques rares contribuant probablement aux TSA chez certains patients nous a conduits à faire l’hypothèse d’un oligogénisme. Cette étude a également permis d’évaluer la faisabilité de l’exome dans un cadre de diagnostic.