Etude de l'implication des microARNs dans la progression tumorale grâce au modèle réversible de la transformation leucocytaire induite par Theileria
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The acquisition and maintenance of cellular identity involve an equilibrium between proliferation and differentiation. Imbalance between those two states can result in different types of diseases, including cancer. Tumor progression is a multistep process in which genetic and epigenetic modifications sequentially alter gene expression. To examine the impact of these mechanisms, we are studing a unique model of reversible bovine leukocyte transformation induced by an intracellular eukaryotic parasite: Theileria. Bovine leukocytes infected with Theileria exhibit a cancerous phenotype, but when the parasite is eliminated cells enter quiescence or apoptosis. We describe a three-partner positive feedback loop. We show that the microRNA-155 represses the expression of the protein DET1, a member of the COP1 complex which ubiquitinates c-Jun. We show that AP-1 activates thé expression of BIC which contains miR-155. This loop maintains the miR-155 and AP-1 action on their target genes and stimulates cell proliferation. Finally, we demonstrate that the deregulation of any loop member alters the expression of the two other members and leads to apoptosis. We have identified a new target of the microRNA let-7: Polycomb protein EZH2. EZH2 and let-7 expression were inversely correlated ; LIN28 expression, a let-7 post-transcriptional repressor, was correlated with EZH2 expression in models of cancer and cell differentiation. My results suggest a direct inhibition of EZH2 expression by let-7, correlates with of EZH2 target genes including ADRB2 protein involved in invasive processes. I also showed that let-7 overexpression in transformed cells decreased the invasive capacity.
Abstract FR:
L'acquisition et le maintien de l'identité cellulaire impliquent un équilibre entre prolifération et différenciation. Un déséquilibre entre ces deux états peut être à l'origine de pathologies dont le cancer. La progression tumorale est un processus dû à l'accumulation d'altérations génétiques et épigénétiques. Afin d'étudier ces mécanismes, nous étudions un modèle de transformation leucocytaire réversible induite par un parasite intracellulaire eucaryote, Theileria. Les leucocytes bovins infectés présentent un phénotype cancéreux, lorsque le parasite est éliminé, les cellules entrent alors en quiescence ou en apoptose. Nous avons mis en évidence une boucle de régulation positive impliquant trois partenaires : le microARN miR-155 réprime l'expression de la protéine DET1, membre d'un complexe responsable de l'ubiquitination de c-Jun. AP-1 active l'expression de ses cibles dont le gène BIC contenant miR-155. L'activation de cette boucle stimule la prolifération cellulaire. La dérégulation d'un des membres altèrent l'expression des deux autres membres et induit l'apoptose. Nous avons caractérisé EZH2 comme une cible de let-7. Leurs expressions sont inversement corrélées, tandis que celle de LIN28, un répresseur post-transcriptionnel de let-7, est corrélée à celle d'EZH2 dans les modèles de cancer et de différenciation cellulaire. Mes résultats montrent une inhibition directe de l'expression d'EZH2 par let-7, également corrélée avec la l'expression des gènes cibles d'EZH2 notamment la protéine ADRB2 impliquée dans les processus invasifs. La surexpression de let-7 dans les cellules transformées induit une diminution de leurs capacités invasives.