Foxl2 : un facteur de transcription essentiel de l'ovaire, à l'interface entre la réponse au stress cellulaire et la suppression tumorale
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
FOXL2 is a transcription factor, mutated in the Blepharophimosis Syndrome (BPES), characterized by craniofacial defects, either isolated (type II) or associated with ovarian dysfunction (type I). We found that FOXL2 is a highly post-translationally modified protein, and uncovered a novel mechanism of maturation. We also identified a high-affinity FoxL2 Response Element, which was instrumental to set up a diagnostic tool predicting the occurrence of ovarian dysfunction in BPES patients. We also showed that FOXL2 was involved in the cell stress response. Indeed, we found that oxidative stress up-regulated FOXL2 in granulosa cells, increased its acetylation and its transactivation. Consistently, FOXL2 upregulation protects cells against oxidative stress. We identifiée SIRT1 as a FOXL2 negative regulator and a direct target gene, proving the existence of a negative-feedback loop. Clinical studies found that FOXL2 misregulation may drive malignant transformation of granulosa cells, pointing to a tumor suppressor role. Study of FOXL2 target genes revealed cell-cycle progression as a significant FOXL2-regulated pathway. Indeed, FOXL2 over-expression led to accumulation of cells in the Gl-phase and increased repair of DNA oxidation damage. We tested the effect of SIRT1 inhibition with nicotinamide, which increases FOXL2 levels, on granulosa tumor cells. Indeed, this treatment interfered with cell cycle progression. In short, this PhD work implicates FOXL2 as a novel regulator of stress response and proliferation in granulosa cells, which gives new insights into the pathogenic consequences of its deregulation.
Abstract FR:
FOXL2 est un facteur de transcription, muté dans le Syndrome du Blépharophimosis (BPES), qui se caractérise par des malformations craniofaciales isolées ou associées à des problèmes ovariens. Dans ce travail, nous avons montré que la protéine FOXL2 est très modifiée au niveau post-traductionnel, et découvert un nouveau mécanisme de maturation. Nous avons aussi identifié un élément de réponse de haute affinité de FoxL2. Cette identification a permis de mettre au point un outil diagnostique pour prévoir l'occurrence de problèmes ovariens en association avec le BPES. Nous avons aussi montré que FOXL2 joue un rôle la réponse au stress cellulaire. En effet, un stress oxydant dans des cellules de la granulosa fait augmenter l'expression de FOXL2, son acétylation et sa capacité de transactivation. Nous avons montré que SIRT1 inhibe FOXL2, alors que FOXL2 peut activer SIRT1, ce qui correspond à un rétrocontrôle négatif. Des études cliniques ont montré que la perturbation de FOXL2 est motrice pour la tumorigenèse des cellules de la granulosa, ce qui suggère un rôle de anti-tumoral pour FOXL2. L'étude des cibles de FOXL2 a révélé qu'il régulerait la progression du cycle cellulaire. En effet, une surexpression de FOXL2 amène les cellules à s'accumuler en phase Gl du cycle. L'inhibition de SIRT1 par le nicotinamide induit une augmentation de l’expression/activité de FOXL2, ce qui corrèle avec des perturbations de la progression du cycle cellulaire. En résumé, ce travail a permis d'impliquer FOXL2 comme un régulateur de la réponse au stress et de la prolifération, et a fourni de nouvelles pistes pour comprendre les conséquences pathogéniques de sa dérégulation.