Etudes génétiques des protéines synaptiques dans l'autisme : implication du gène SHANK3
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Autism spectrum disorders (ASD) affect at least 1/200 individuals and are characterized by impairments in communication skills and social interactions, as well as restricted, repetitive and stereotyped patterns of behavior. The first mutations were described in autism in two genes NLGN3 and NLGN4. Neuroligins (NLGN) are located at the postsynaptic side of the synapse and bind to other cell adhesion molecules called neurexins located on the pre-synaptic side of the synapse. On the bases of these results, the aim of my work was to identify new genes in this pathway. I worked on three genes, which encoded synaptic proteins: PCDHX and Y (cell adhesion molecules), SHANK3, and the Glutamate Receptor lonotropic Kainate 2 gene (GRIK2). The main results were obtained on SHANK3, a major scaffolding protein of the postsynaptic density (PSD), which interacts with Neuroligins. During this study, I identified many variations in patients with ASD : a de novo deletion in a child with autism ; a de novo insertion of a guanine nucleotide in two brothers with autism, which creates a putative truncated protein ; and a terminal 22q deletion in one girl referred for a severe language delay and a 22qter partial trisomy in her brother with Asperger syndrome who presented a fluent language. These results demonstrate major role of SHANK3 in the 22q13. 3 microdeletion syndrome characterized by neonatal hypotonia, absent to severely delayed speech, and autistic features. And they shed light on one synaptic pathway, sensitive to gene dosage, and associated to ASD involving NLGN, NRXN and SHANK3.
Abstract FR:
L'autisme est caractérisé par un déficit de l'interaction sociale réciproque, un déficit qualitatif de la communication verbale et non verbale, et un répertoire de comportements restreints, répétitifs et stéréotypés. Ces troubles apparaissent chez l'enfant avant l'âge de trois ans et affectent environ un enfant sur 166. Les premières mutations associées à l'autisme idiopathique et au syndrome d'Asperger ont été identifiées dans les gènes NLGN3 et NLGN4 qui codent des protéines synaptiques. Dans la continuité de ces études, mon travail de thèse a porté sur plusieurs gènes qui codent des protéines impliquées dans la mise en place et la physiologie des synapses : les PCDHX et Y (molécules d'adhésion cellulaire), SHANK3 et la sous-unité GluR6 du récepteur ionotropique au glutamate. Les résultats les plus intéressants ont été obtenus sur le gène SHANK3, qui code une protéine cruciale dans la densité post-synaptique interagissant avec les Neuroligines. L'étude de ce gène, localisé dans la région 22q13. 3 a permis l'identification de plusieurs variations chez des enfants atteints d'autisme : une délétion de novo, l'insertion de novo d'une guanine, observée chez deux enfants atteints d'autisme, qui décale le cadre de lecture, une délétion 22q13 chez une fille atteinte d'autisme et une duplication chez son frère présentant un syndrome d'Asperger, et différentes variations ponctuelles. Ainsi, ces résultats génétiques témoignent, pour la première fois, du rôle majeur du gène SHANK3 dans le phénotype neurologique des délétions 22q13. Ils soulignent également l'importance de la voie synaptique comprenant les Neuroligines, les Neurexines et SHANK3 dans l'étiologie de l'autisme.