Abstract FR:

La réplication est une étape clef du cycle cellulaire au cours de laquelle l'ADN est dupliqué une fois et une seule. Chez les mammifères, de nombreuses origines potentielles sont présentes le long du génome mais les mécanismes qui contrôlent leur localisation et leur efficacité sont mal compris. Durant ma thèse, j'ai tout d'abord montré que la vitesse de progression des fourches de réplication contrôle la densité en origines de réplication actives et leur sélection parmi l'ensemble des origines possibles. La sélection de l'origine majeure passe par une localisation préférentielle à la matrice nucléaire durant la phase G1. J'ai également montré que le niveau d'acétylation des histones n'est associé ni à la localisation, ni à l'efficacité des origines de réplication situées dans des régions riches en gènes. En revanche, l'inhibition des desacétylases par des drogues, comme la trichostatine A conduit à une modification de la dynamique de réplication. L'hyperacétylation provoquée entraine une diminution de l'expression de deux enzymes impliquées dans les voies de biosynthèse des dNTP, la thymidylate synthase et la CTP synthetase. Cette diminution d'expression induit une diminution de la quantité de dCTP et dTTP disponible dans la cellule, une diminution de la vitesse de réplication et une augmentation du nombre d'origines actives. Ces résultats réconcilient des données contradictoires présentes dans la littérature et pose la question de l'existence d'une nouvelle voie de contrôle de la dynamique de réplication par l'acétylation