Implication du facteur de transcription Ets-2 dans les phénomènes anti-apoptiques et dans la maturation des cellules T
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The Ets family consists of a large number of transcription factors related by a conserved DNA binding domain. During my PhD, I focused on the Ets2 transcription factor and I tried to determinate its ability to transactivate the bcl-x promoter and its role in the proliferation, maturation and survival of mouse thymocytes. We previously showed that the Ets2 transcription factor is able to transactivate the bcl-x promoter (Sevilla 1998). On another hand, we established that depriving primary bone marrow-derived macrophages of colony stimulating factor 1 (CSF-1) induces programmed cell death by apoptosis. Furthermore, upon CSF-1 stimulation, we observed a clear up-regulation of the anti-apoptotic protein Bcl-XL in macrophages, up-regulation correlated with the expression of the two Ets transcription factors Ets2 and PU. 1. Transactivation studies using Ets2 and PU. 1 showed a synergistic effect of these two factors on the Bcl-x promoter. Moreover this synergistic effect, which requires the transactivation domain of both Ets2 and PU. 1, permits survival of macrophages. In the same time, I investigated the implication of Ets2 in T-cells maturation process on transgenic mice expressing Ets2 or a dominant negative form ∆ets2, specifically in the thymus. I showed that : (i) T cells from adult ets2 transgenic mice proliferate faster than their wild-type littermates upon or not apoptotic signals ; (ii) T cells from ets2 transgenic mice survive better than T-cells controls ; (iii) the maturation of young ∆ets2 transgenic mice seems to be affected at the DN(CD4-/CD8-) DP(CD4+/CD8+) transition.
Abstract FR:
La famille des facteurs de transcription de la famille ETS comporte aujourd'hui plus de 30 membres qui sont impliqués dans de nombreux processus du développement dont l'hématopoi͏̈èse, l'angiogenese, et la vasculogenese. Outre leur rôle dans les mécanismes de prolifération et de différenciation cellulaire, de nombreuse études suggèrent que les membres de la famille ETS interviennent aussi dans la survie des cellules. Les facteurs ETS sont définis par la présence d'un domaine d'environs 85 acides aminés appelé domaine ETS qui est responsable de leur interaction avec l'ADN et de leur localisation nucléaire. Mes travaux principaux ont consisté en l'étude du facteur de transcription ETS2, un des membres de cette grande famille ETS, dans les phénomènes anti-apoptotiques et dans les phénomènes de maturation des cellules T. Durant mon travail de thèse, j'ai tout d'abord participé à la détermination de l'effet combiné de ETS2 et PU. 1, un autre membre de la famille ETS, sur le promoteur bclx. Nous avons ainsi montré que ces deux facteurs étaient capable d'avoir une activité synergique pour activer le promoteur bclx et que d'autre part l'expression exogène de ces deux facteurs dans des macrophages augmente la viabilité des cellules soumises à des privations de CSF-1. J'ai également pu caractériser l'implication du facteur ETS2 dans la maturation, la prolifération et la survie des cellules T, grâce à la construction de souris transgènique exprimant de manière spécifique dans le thymus le facteur ETS2 ou une forme dominante négative Dets2 (délèté du domaine transactivateur). En conclusion, le but de ce travail de thèse a été d'étudier le rôle essentiel du facteur de transcription ETS2 dans des phénomènes aussi variés que la différentiation, la maturation, la prolifération et la résistance à l'apoptose.