Abstract FR:

Le mécanisme de la réparation de l’ADN est indispensable au maintien de l’intégrité génomique face aux attaques génotoxiques. Certains gènes de ce mécanisme sont associés à des syndromes caractérisés par une forte instabilité chromosomique et un risque élevé de cancer, et d’autres à des cancers héréditaires. Dans ce travail, des outils ont été mis en place pour étudier l’effet des polymorphismes de ces gènes sur le cancer. Dans un premier temps, le séquençage de 123 gènes sur un panel d’ADN multiethnique a permis d’identifier et de répertorier 4690 polymorphismes dont 2540 sont de nouvelles variations génétiques et peuvent s’avérer utile pour améliorer les études sur la réparation de l’ADN. Ce répertoire de polymorphismes a été utilisé pour effectuer une étude d’association sur 62 gènes faisant partie des voies de la NER, la BER, la MMR et de la synthèse de l’ADN. Une association a été détectée entre plusieurs polymorphismes et haplotypes des gènes de la réparation et les cancers du poumon et des VADS (p<0. 05), et entre la voie de la synthèse de l’ADN et le cancer des VADS (p=0. 05). Toutefois, ces résultats doivent être considérés comme des associations potentielles et désignent des candidats à examiner dans des études plus importantes. Dans un deuxième temps, un test in vivo de complémentation utilisant les cellules DT40 a été mis en place pour étudier l’effet des polymorphismes des gènes de la réparation de l’ADN sur le potentiel de la réparation des lésions génomiques. Ce potentiel a été évalué pour les variants de 3 gènes (RAD51, XRCC2 et XRCC3). Les cellules DT40 Xrcc2-/- complémentées avec le cDNA variant de XRCC2 (R188H) étaient plus tolérantes envers les dommages de l’ADN induits par cisplatine que celles avec le cDNA sauvage. Le variant XRCC2 (R188H) pourrait avoir un bénéfice dans la prévention et le traitement du cancer.