Rôles de la voie SONIC HEDGEHOG/PATCHED et des interactions dermo-épidermiques dans la prédisposition aux carcinomes basocellulaires chez les patients atteints du syndrome de Gorlin
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The germinal mutations of the tumor suppressor gene PATCHED are responsible for rare, autosomal and dominant syndrome called Gorlin syndrome or nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS). PATCHED is the transmembrane receptor of the diffusible morphogen SONIC HEDGEHOG (SHH). NBCCS patients are predisposed to basal cell carcinoma (BCC), the commonest human cancer, originating from keratinocytes. Ultraviolet (UV) irradiation represents the major etiologic factor of sporadic BCC, but its role in NBCCS is not known. Our results show that NBCCS and control primary fibroblasts and keratinocytes exhibit similar survival and DNA repair capacities following UV irradiation, suggesting that UVs are not responsible for BCC predisposition in NBCCS patients Control fibroblasts and NBCCS keratinocytes in skin organotypic cultures mimic the loss of one PATCHED allele that is thought to occur in keratinocytes early upon sporadic BCC development. In this model, the keratinocytes proliferate and invade the dermis, their differentiation is altered and the SHH/PATCHED pathway seems to be active, as in BCC. Stromal activated fibroblasts stimulate the tumorigenesis. We aimed at determining if healthy NBCCS fibroblasts could play such a role in the BCC predisposition of NBCCS patients. A microarray screen between NBCCS and control fibroblasts, cultivated in dermal equivalents, revealed the over-expression by NBCCS fibroblasts of proliferation and invasion facilitating factors. In NBCCS patients, these pro-tumoral characteristics, associated with "pre-tumoral" keratinocytes could favour BCC development, including in photo-protected skin areas.
Abstract FR:
Les mutations germinales du gène suppresseur de tumeur PATCHED engendrent un syndrome rare, autosomique et dominant : le syndrome de Gorlin ou naevomatose basocellulaire (NBC). PATCHED est le récepteur membranaire du morphogène diffusible SONIC HEDGEHOG (SHH). La NBC prédispose au carcinome basocellulaire (CBC), tumeur humaine la plus fréquente et d'origine kératinocytaire. Les ultraviolets (UV) constituent le facteur étiologique majeur des CBC sporadiques, mais leur rôle n'est pas clair dans la NBC. Nos résultats montrent que les fibroblastes et kératinocytes primaires NBC et contrôles, irradiés aux UV, survivent et réparent l'ADN de façon comparable, écartant ainsi le rôle des UV dans la prédisposition au CBC des patients NBC. Les fibroblastes contrôles et les kératinocytes NBC, en culture organotypique de peau, miment la perte supposée d'un allèle de PATCHED dans les kératinocytes à l'origine des CBC sporadiques. Dans ce modèle, les kératinocytes envahissent le derme, leur différenciation est altérée, et la voie SHH/PATCHED semble activée, comme dans les CBC. Les fibroblastes activés du stroma stimulent la tumorigénèse. Nous avons voulu déterminer si les fibroblastes sains NBC pouvaient jouer un rôle similaire dans la prédisposition au CBC des patients NBC. Un crible microarray entre fibroblastes contrôles et NBC, cultivés en équivalent de derme, a révélé la surexpression par les fibroblastes NBC de facteurs favorisant la prolifération et l'invasion tumorales. Chez les patients NBC, ces propriétés pro-tumorales des fibroblastes et l'état « pré-tumoral » des kératinocytes, pourraient favoriser la formation de CBC, notamment dans les zones cutanées non photo-exposées.