thesis

Rôle du facteur YY1 et du remodelage de la chromatine dans la régulation de la transcription du gène de l'interféron β

Defense date:

Jan. 1, 2008

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Institution:

Paris 6

Disciplines:

Genetic

Authors:

Directors:

Abstract EN:

Virus-induced activation of the constitutively repressed interferon  gene necessitates the orderly recruitment of transcriptional factors allowing IFN  enhanceosome formation. Transcription factor YY1 binds the IFN  promoter at position -90 and -122 playing a dual activator/repressor role. We demonstrate here that simultaneous binding of YY1 to positions -90 and -122 is necessary to allow CBP recruitment and K8H4/K14H3 acetylation at the IFN- promoter region, both these events being essential for promoter transcriptional activation. Our results also show that whereas binding of YY1 to its –90 site occurs before as well as after virus infection, YY1 binding to position -122 is regulated during viral infection so that it predominantly occurs after viral infection. We suggest that the dual role of YY1 is related to the degree of occupancy of its –90 and –122 sites. IFN  promoter has also been shown to be activated by TSA treatment (a drug that specifically inhibit the HDACs). We show here that TSA-induced promoter activation is mainly correlated with HP1 subnuclear redistribution and pericentromeric heterochromatin clusters rearrangements. We discuss here the role of histone methylation and constitutive heterochromatin during the establishment of the promoter silent state and the necessity to counteract the repressive effect of heterochromatin in order to allow promoter activation.

Abstract FR:

Constitutivement réprimé, le gène codant l’interféron  est transitoirement activé après infection virale. Cette activation nécessite le recrutement coordonné de différents facteurs formant l’enhanceosome IFN . Le facteur YY1 qui se fixe au niveau des sites -90 et -122 de ce promoteur est capable de réguler de façon positive ou négative l’activité transcriptionnelle du gène ifn . Nous avons démontré que le rôle activateur de YY1 consistait au recrutement de la HAT CBP, essentiel à l’activation du promoteur IFN  et qu’il nécessitait la fixation simultanée de YY1 sur les sites -90 et -122. Nous avons également mis en évidence une régulation de la fixation de YY1 sur son site -122 ainsi qu’une fixation différentielle de YY1 sur ses sites -90 et -122, qui semble réguler la capacité de YY1 d’agir en activateur ou répresseur transcriptionnel du gène ifn . La capacité du promoteur IFN  à être activé par un traitement à la TSA (une drogue inhibant spécifiquement les HDACs) a permis une nouvelle approche dans l’étude des mécanismes nécessaires à la levée de la répression constitutive du promoteur IFN . D’après les résultats obtenus, nous proposons un modèle de régulation de l’expression du gène ifn , incluant un rôle de la localisation subnucléaire du locus ifn  vis-à-vis de l’hétérochromatine péricentromérique et discutons l’éventuel rôle des modifications post traductionnnelles des histones dans la cinétique de l’activation du promoteur IFN  par la TSA ou l’infection virale.