Approches gène candidat et QTL dans la recherche de facteurs génétiques étiologiques de l'insuffisance ovarienne prématurée et les avortements spontanés à répétition : implication des gènes BMP15, GDF9 et FOXD1
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
This PhD thesis is focused on the research of etiological genetic factors related to two frequent human pathologies: premature ovarian failure (POF) and recurrent spontaneous abortion (RSA). In order to study each of these topics I used two distinct experimental approaches. Concerning POF, when I started my PhD course a mutation in the BMP15 gene had been recently related to POF etiology. In order to establish whether BMP15, as well as GDF9 (a close related paralog gene), mutations are a frequent cause of POF we analysed their open reading frames in POF patients panels. Concerning RSA, we started from the analysis of a mouse model of Interespecific Recombinant Congenic Strains. We used an in vivo approach (high frequency ultrasonography) in order to localise QTL of embryonic resorption. After the localisation of murine QTL, we determined a causative mutation of de Foxd1 gene. These results were finally transposed to human. We established that human FOXD1 mutations are associated to RSA.
Abstract FR:
Cette thèse porte sur la recherche de facteurs génétiques étiologiques de deux pathologies humaines fréquentes : l'insuffisance ovarienne prématurée et les avortements spontanés à répétition. Pour étudier ces thématiques j'ai abordé chacun des sujets par des approches expérimentales distinctes. Concernant l'insuffisance ovarienne prématurée (IOP), lorsque j'ai débuté mes travaux de thèse en 2005, une mutation dans le gène BMP15 avait été récemment associée à l'étiopathologie. Afin d'établir si des mutations dans BMP15 et dans son paralogue GDF9 sont une cause fréquente de ce type d'infertilité j'ai analysé leurs régions codantes dans des panels de femmes IOP. Concernant les avortements spontanés à répétition (ASR), je suis parti d'un modèle murin de souris Recombinantes Congéniques Interspécifiques développé par Xavier Montagutelli et Jean Louis Guénet à l'Institut Pasteur de Paris, afin de localiser des QTL de létalité/résorption embryonnaire. Pour quantifier ce phénotype, j'ai développé la technique d'observation du développement embryonnaire in vivo par échographie à haute fréquence. Suite à la localisation de QTL murins, nous avons établi qu'une mutation du gène Foxdl serait à l'origine du phénotype. Les résultats ont été finalement transposés à l'espèce humaine, chez des patientes ASR. Nous avons ainsi put établir que les mutations de FOXD1 sont associées aux ASR.