Ciblage des proteases à serine de neutrophile par des inhibiteurs proteiques recombinants en vue d'une thérapie anti-inflammatoire
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Abstract EN:
L'élastase leucocytaire (HNE), la protéase 3 (Pr3) et la cathepsine G (Cat G) sont des protéases à sérine sécrétées massivement par les neutrophiles dans le poumon lors de pathologies inflammatoires pulmonaires et impliquées dans la dégradation des protéines constitutives du poumon et dans le maintien de l'inflammation. Dans l'optique d'une stratégie thérapeutique anti-inflammatoire basée sur l'administration d'anti-protéases par aérosol, les objectifs de la thèse ont consisté à valider et à optimiser le potentiel thérapeutique de deux inhibiteurs de l'HNE et de la Pr3 : l'élafine et son précurseur, la trappine-2. L'étude de la résistance des molécules à la protéolyse et de leur immobilisation à des protéines de la matrice extracellulaire a confirmé leur potentiel thérapeutique. Par ailleurs, l'étude ayant permis la conception d'un inhibiteur polyvalent dérivé de la trappine-2 ciblant l'HNE, la Pr3 et la Cat G laisse entrevoir des perspectives thérapeutiques intéressantes.
Abstract FR:
Neutrophil elastase (HNE), proteinase 3 (Pr3) and cathepsin G (Cat G) are serine proteases massively secreted in the airways by neutrophils during lung inflammatory diseases and implicated in the degradation of pulmonary constitutive proteins and in the perpetuation of inflammation. In order to develop an anti-inflammatory therapy based on the administration of antiproteases by aerosol, the objectives of the thesis were to validate and optimize the therapeutic potential of two inhibitors of HNE and Pr3: elafin and its precursor named trappin-2. The study of proteolytic susceptibility of the two molecules and their immobilization to extracellular matrix proteins has confirmed their therapeutic potential. In addition, design of a polyvalent inhibitor derived from trappin-2 and targeting HNE, Pr3 and Cat G give interesting therapeutic prospects.