Rôle des métalloprotéases de la matrice extracellulaire dans l'hypertension artérielle pulmonaire expérimentale et le remodelage vasculaire pulmonaire
Institution:
Paris 12Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Chronic pulmonary hypertension (PH) results from persistent vasoconstriction and structural remodeling of pulmonary arteries. Elastic fibers fragmentation and collagen accumulation in vessel wall are important components of the alterations in PH, suggesting a crucial role of matrix metalloproteinases (MMPs), through their ability to control matrix deposition and to modify smooth muscle cells migration and proliferation. The aim of this work was to investigate the effective role of MMPs in pulmonary vascular remodeling, using 2 experimental models, hypoxia and monocrotaline-induced PH. Our studies provide evidence that MMPs play a pivotal role in protecting against hypoxia-induced PH, but have a deleterious effect in monocrotaline-induced PH. In conclusion, MMPs may have either beneficial or harmful effects depending on the pathological process leading to PH.
Abstract FR:
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chronique résulte d'une vasoconstriction artériolaire et d'un remodelage vasculaire pulmonaire, comprenant notamment une muscularisation des artères pulmonaires périphériques habituellement non muscularisées, et des modifications de la matrice extracellulaire. La fragmentation des fibres élastiques et 1' accumulation des protéines de la matrice comme le collagène et l'élastine suggère un rôle important tenu par les protéases matricielles, et notamment par les métalloprotéases de la matrice extracellulaire (MMPs). L'objectif de cette thèse était donc de préciser le rôle des MMPs dans le développement de l'HTAP dans 2 modèles expérimentaux, l'hypoxie chronique et l'injection de monocrotaline. Nous avons d'abord montré que l'expression et l'activité des MMPs/gélatinases étaient augmentées dans l'arbre vasculaire pulmonaire. Nous avons ensuite montré l'implication des MMPs dans le remodelage vasculaire soit en les inhibant, soit en induisant une augmentation indirecte de leur activité dans un modèle de souris dont le gène d'un inhibiteur (TIMP-1) était invalidé. Les résultats de ces travaux ont permis de conclure que les MMPs pouvaient protéger contre le développement de I'HTAP hypoxique, alors qu'elles apparaissaient délétères dans le développement de I'HTAP induite par la monocrotaline. Ces différences pouvaient être expliquées par des différences physiopathologiques entre les 2 modèles.