Abstract EN:

Le processus d’entrée du virus de l’hépatite C (VHC) est induit par deux glycoprotéines d’enveloppe, E1 et E2, sur lesquelles est concentrée cette thèse. Après isolement de séquences E1E2 de patients à partir de sérum et de lymphocytes B, leur analyse génétique montre l'existence de quasi-espèces VHC spécifiques de chaque compartiment suggérant une adaptation fonctionnelle de E1E2. Cependant, les souches lymphocytaires testées en modèle VHCpp n’infectent pas de lignées lymphocytaires efficacement et conservent leur hépatotropisme, confirmant l’idée, du point de vue de l’entrée, que les lymphocytes B joueraient un rôle de réservoir in vivo. En parallèle, l’étude de la réponse humorale chez des patients immunodéprimés, soit à cause d’une co-infection par le VIH, et/soit à la suite d’une transplantation hépatique a mis en avant que les sérums de ces patients sont faiblement neutralisants et que le nombre de lymphocytes T CD4+ corrèle avec la neutralisation. Nos résultats confirment aussi que l’augmentation de l’infection par les sérums met en jeu SR-BI et HVR1. Le pouvoir neutralisant ou facilitant des sérums pourrait être impliqué dans la sévérité de la maladie chez ces patients. Enfin, nous avons exploité un complexe associant E1 de la souche Con1 et E2 de la souche H77 non fonctionnel pour l’étape d’entrée. Des chimères et des mutants ont permis d’isoler les domaines qui doivent être homogènes (provenir de la même souche) et qui ont co-évolué, reflétant une inter-relation nécessaire à leur fonction. Nous avons montré qu’une interaction au sein de la souche H77 entre un motif N-terminal et le domaine transmembranaire de E1 est nécessaire pour l’infectivité, confirmant le rôle important de E1 dans l’entrée du VHC.