Caractérisation des fonctions de la protéine Vpx dans l'infection lentivirale des cellules dendritiques humaines
Institution:
École normale supérieure (Lyon ; 1987-2009)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The HIV-1 lentivirus targets mainly T CD4+ cells, macrophages and dendritic cells (DCs). The latter cell type is a pivotal player in the regulation of the immune system and exerts a major role during viral dissemination and is thus a potential target of gene and cellular therapy. As a consequence, the study of the early steps of lentiviral infection in DCs is important both for the understanding of HIV biology and for improving lentiviral vectors mediated gene transfer in this cell type. DCs are less permissive to lentiviral infection than other cells targeted by HIV. We have shown that DCs were specifically refractory to the infection with mutant vectors (LVs) such as the heterologous LVs, in which the proteins of HIV-1 encapsidate a genome derived from SIVMAC. The addition of virus-like-particles derived from SIVMAC restores the infection with the heterologous LVs and surprisingly increases the infection with LVs from different origins. The viral protein Vpx coded by members of the HIV-2/SIVSM lineage is responsible for this effect. This protein was previously thought to participate in the nuclear import of viral DNA. Here, we describe a novel role for Vpx in the accumulation of retroviral DNA specifically in DCs. Our data suggest that Vpx modifies DCs to increase their permissivity to the infection by promoting the retroviral escape from a proteasome-dependent degradation pathway. The study of the positive effect of Vpx on LVs infection of DCs allowed us to uncover the possible existence of a potential restriction pathway of lentiviral infection in this cell type that may be responsible for its poor susceptibility to the infection.
Abstract FR:
Le lentivirus HIV-1, l'agent causal du SIDA, infecte principalement les lymphocytes T CD4+, les macrophages et les cellules dendritiques (DC). Ces dernières ont un rôle majeur dans la dissémination virale in vivo et, en tant que pivots de la réponse immunitaire, sont des cibles potentielles pour la thérapie génique et cellulaire. L'étude des étapes précoces de l'infection des DC présente ainsi un double intérêt, tant pour la compréhension de la biologie du HIV que pour l'amélioration du transfert de gènes par les vecteurs dérivés des lentivirus. Les DC sont moins permissives à l'infection que les autres cellules cibles du HIV. Nous avons montré que les DC sont spécifiquement réfractaires à l'infection par des vecteurs lentiviraux mutants, tels que des vecteurs hétérologues dont les protéines dérivent du HIV-1 et le génome provient d'un de ses homologues simiens, le SIVMAC. L'ajout de pseudoparticules virales dérivées du SIVMAC permet de restaurer l'infection des DC par ce lentivecteur hétérologue mais également d'augmenter de façon considérable l'efficacité d'infection par des lentivecteurs de diverses origines. La protéine virale Vpx, codée par les souches HIV-2/SIVSM, est responsable de cet effet. Cette protéine était jusqu'alors connue pour participer à l'import nucléaire de l'ADN viral. Nous décrivons ici un nouveau rôle de Vpx, qui est capable de favoriser l'accumulation de l'ADN rétroviral spécifiquement dans les DC. Nos résultats suggèrent que Vpx est capable de moduler l'environnement cellulaire pour le rendre plus permissif à l'infection, en promouvant l'échappement viral vis-à-vis de la dégradation par le protéasome. L'étude de l'effet positif de Vpx sur l'infection des DC a ainsi permis de mettre en évidence l'existence d'une voie potentielle de restriction de l'infection lentivirale dans ces cellules qui pourrait être à l'origine de leur résistance partielle à l'infection.