thesis

Implication des β-arrestines et de la p70 S6 kinase dans la signalisation cellulaire induite par l'hormone folliculostimulante

Defense date:

Jan. 1, 2006

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Institution:

Tours

Disciplines:

Biology

Authors:

Directors:

Abstract EN:

Nous avons démontré que le récepteur de la FSH (RFSH) activait les MAPK ERK 1/2 par deux mécanismes de transduction distincts : une voie dépendante de la PKA, rapide mais transitoire, et une voie arr-dépendante plus tardive mais soutenue dans le temps. Nous avons également mis en évidence une spécialisation fonctionnelle des arr et des GRK : la liaison des arr à un motif de 5 Ser/Thr phosphorylé par la GRK 2 stabilise l'interaction avec le RFSH et permet la désensibilisation et l'activation des ERK. Au contraire, l'absence de ce motif contraint les arr à adopter une conformation peu favorable à la désensibilisation, mais qui permet une meilleure activation des ERK. D'autre part, nous avons pu montrer que la FSH induisait la phosphorylation de la protéine S6 via l'activation de la p70S6K. Enfinun lien existe entre la signalisation arr-dépendante du RFSH et la phosphorylation de S6 induite par la FSH : les arr 1 et 2 régulent différentiellement la phosphorylation FSH-dépendante de S6.

Abstract FR:

We have showed that the FSH-R activated ERK by two distinct pathways: a rapid and transient Gs/PKA-dependent, and a slower but more sustained arr-dependent ERK activation. We have identified a cluster of five Ser/Thr residues in the C-ter of the receptor which is a major phosphorylation site. The mutation of the 5 Ser/Thr residues into Ala (5A FSHR) significantly reduced FSH induced arr 1/2 recruitment when compared to the wt receptor. As expected, the 5A FSHR-mediated cAMP accumulation was enhanced. However, the ability of the 5A FSHR to activate ERK via the arr-dependent pathway was increased. GRK5 and GRK6 were required for arr-dependent ERK activation by both the wt and 5A FSHR. By contrast, GRK2 depletion enhanced ERK activation by the wt FSHR but not by the 5A FSHR. In conclusion, we demonstrate the existence of a arr-dependent, GRK-regulated mechanism for ERK activation by the FSHR.