Abstract FR:

La multidrug resistance (mdr) est caracterisee par l'apparition simultanee dans une lignee cellulaire selectionnee par un antitumoral d'une resistance a d'autres anticancereux de structure tres eloignee. Cette resistance, generalement liee a l'hyperexpression d'une glycoproteine chassant les medicaments hors des cellules, la glycoproteine p (pgp), est reversible par le verapamil et d'autres agents pharmacologiques. Sur un glioblastome de rat resistant a la doxorubicine (c60,5) nous avons montre que la reversion de la resistance par le verapamil n'est pas liee a son role d'inhibiteur des canaux calciques. L'inhibition totale de l'efflux de medicaments par le verapamil ne reserve que partiellement la resistance a la doxorubicine de cette lignee. Seule l'amiodarone reverse totalement la resistance a la doxorubicine en reversant la tolerance intracellulaire qui caracterise la lignee c60,5. L'analyse pharmacologique et moleculaire de lignees c6 de moindre resistance montre que ce phenomene de tolerance intracellulaire a la doxorubicine est d'acquisition plus tardive que l'hyperexpression de la pgp. La lignee c60,001, de faible resistance, presente un phenotype pgp-mdr pur, alors que le phenotype mdr des lignees c60,1 et c60,5 est multifactoriel et implique probablement des alterations de la topoisomerase ii s'ajoutant au phenotype pgp-mdr. La cible majeure des anthracyclines est l'adn. L'analyse de l'effet de la doxorubicine sur la synthese de l'adn et la repartition des cellules dans le cycle de replication de l'adn a confirme la presence de mecanismes de protection des cibles intracellulaires dans les cellules c60,5