Abstract FR:

Depuis 1995,l'administration d'hydroxyurée(HU) aux patients drépanocitaires montre une capacité à réduire la fréquence des crises vaso-acclusives et à diminuer l'incidence des complications majeures de cette pathologie. Cependant son mécanisme d'action précis resteàélucider. Dans ce contexte ,notre objectif est d'étudier les effets de l'HU sur l'endothélium. Une étude ciblée sur des gènes candidats combinée à une approche de type analyse du transcriptome (sur 406 gènes humains) a démontré la capacité de l'HU sur les cellules endothéliales humaines en culture à:diminuer la synthèse d'un facteur vasoconstricteur(l'endotheline-1). Induire la sur-expression de facteurs pro-inflammatoires comme ICAM-1 IL-8 et la chemokine RANTES. L'utilisation d'hinibiteurs spécifiques a suggéré l'implication de la guanylate cyclase soluble et de la voie liée au NFkB dans la sur expression de RANTES et IL-8. D'autre part ,la modulation d'ICAM-1 (récepteur endothélial majeur des globules rouges parasités par Plasmodium falciparum) par l'HU nous a suggéré de mener une étude dans le contexte de l'infection palustre. En effet, les zones endémiques de la malaria et de la drépanocytose étant largement chevauchantes,toute utilisation de l'HU dans cette zone doit faire l'objet d'étude préalables. Ainsi ,en utilisant un modèle murin de neuropaludisme,nous avons montré qu'un traitement à l'HU diminuait de façon significative la mortalité des animaux infectés. Ce travail démontre donc que l'endothélium est une cible de l'HU. Les résultats obtenus ouvrent également de nouvelles perspectives thérapeutiques au niveau du traitement de la drépanocytose et du paludisme.