Physiopharmacologie de courants ioniques transmembranaires dans les macrophages et les myocytes cardiaques isolés : courant transitoire sortant, courant de pacemaker, courant inhibé par l'ATP intracellulaire
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
This thesis is concerned with the ionic currents linked with adherence of macrophages, latent automatism of human atrial cells and shortening of the ventricular action potential of guinea-pig heart during hypoxia. Several hours after their adherence and the first four days in culture, murin peritoneal macrophages developed an outward potassium current ln response to the membrane depolarization. An electrophysiological and pharmacological approach suggested that this current resulted from the activation of at least two components: the first, transient and sensitive to external TEA, which was similar to the delayed potassium current described in lymphocytes T, and the second, time-independent and sensitive to caffeine, which was probably activated by the intracellular calcium level. In isolated myocytes of human atrium, we demonstrated the existence of a hyperpolarizing-activated inward current, similar to the pacemaker current, if or ih, previously described in specialized cardiac tissues from other mammals. In physiological conditions, this current was insufficient to induce spontaneous activity ln human atrial cells, but could be involved at the origin of abnormal ectopic focus. In ventricular myositis of guinea-pig hearts, we demonstrated that potassium channel openers (cromakalim, pinacidil, RP 49356) shared a common mechanism of action: the activation of ATP-sensitive potassium channels. Moreover, our results demonstrated the existence of an apparent competition between ATP and RP 49356 on the channel. The effects of glibenclamide, a sulphonylurea known to be a specific inhibitor of ATP-sensitive potassium channels ln myocardium, were studied in preventive treatment of deleterious effects of hypoxia and ischemia. The role of ATP-sensitive potassium channels and the pharmacological interest of these agents are discussed.
Abstract FR:
Cette thèse concerne les courants ioniques associés à l'adhérence des macrophages, à l'automatisme latent des cellules atriales humaines et au raccourcissement du potentiel d'action ventriculaire de cœur de cobaye dans les conditions d'hypoxie. Quelques heures après leur adhérence et durant une période de culture de quatre jours, les macrophages péritonéaux de souris développent un courant potassique sortant en réponse à la dépolarisation membranaire. Une approche électro physiologique et pharmacologique suggère que ce courant résulte de l'activation d'au moins deux composantes: l’une, transitoire et sensible au TEA externe, est comparable au courant potassique retardé décrit dans les lymphocytes T, et l'autre, stationnaire et sensible à la caféine, est probablement activée par le calcium libre intracellulaire. Dans les myocytes isolés d'oreillette humaine, nous démontrons l'existence d'un courant entrant activé par l'hyperpolarisation membranaire, comparable au courant de pacemaker, if ou ih, précédemment décrit dans les tissus cardiaques spécialisés provenant d'autres mammifères. Dans les conditions physiologiques, ce courant est insuffisant pour générer l'activité spontanée des cellules atriales humaines, mais pourrait être à l'origine de foyers ectopiques anormaux. Dans les myocytes ventriculaires de cœur de cobaye, nous démontrons que les "ouvreurs de canaux potassiques" (cromakalim, pinacidil, RP 49356) agissent selon un mécanisme commun : l'activation des canaux potassiques sensibles à l'ATP intracellulaire. De plus, nos résultats démontrent l'existence d'une compétition apparente entre l'ATP et le RP 49356 au niveau du canal. Les effets de la glibenclamide, sulphonylurée connue pour inhiber spécifiquement les canaux potassiques sensibles à l'ATP dans le myocarde, sont étudiés dans la prévention des effets délétères de l'hypoxie et de l'ischémie. Le rôle des canaux potassiques sensibles à l'ATP et l'intérêt pharmacologique de ces agents, sont discutés.