Abstract FR:

La migration des leucocytes a travers la barriere endotheliale constitue la premiere etape de la reaction inflammatoire et de defense de l'organisme. Le sujet de cette these a ete d'etudier les mecanismes cellulaires de la permeabilisation de l'endothelium vasculaire. Le travail a ete centre sur la regulation de l'expression et de l'organisation de pecam-1 et de la ve-cadherine, deux proteines adhesives de la jonction endotheliale aux caracteristiques uniques. En effet, la ve-cadherine presente une distribution cellulaire restreinte a l'endothelium et pecam-1 est a l'heure actuelle la seule molecule impliquee dans la diapedese leucocytaire. La premiere partie de cette these concerne la mise au point experimentale de l'utilisation des cytokines inflammatoires a travers plusieurs tests fonctionnels. La deuxieme partie montre que l'expression de pecam-1, jusqu'a present decrite comme constitutive, peut etre regulee par les cytokines inflammatoires. La regulation negative de l'expression de pecam-1 induite par le tnf-alpha et l'ifn-gamma est couplee de plus a une forte diminution de la diapedese leucocytaire. Ces changements de synthese et d'organisation de pecam-1 constituent certainement un mecanisme de regulation de la diapedese leucocytaire. Enfin, la troisieme partie rapporte les resultats relatifs aux effets des neutrophiles sur les jonctions endotheliales. Nous avons montre que l'adherence des neutrophiles aux cellules endotheliales provoque une desorganisation du complexe ve-cadherine-catenines. Ces changements structuraux de la jonction endotheliale sont surement a l'origine de l'augmentation de permeabilite vasculaire induite par les leucocytes. Les perspectives de cette etude resident dans la determination du role de icam-1 dans la signalisation intracellulaire et dans les mecanismes d'ouverture des jonctions endotheliales. En effet, plusieurs arguments issus de la litterature laissent penser que ce recepteur, implique dans l'adherence leucocyte-cellule endotheliale, est capable apres activation d'induire des signaux intracellulaires comme la phosphorylation de proteines cytoplasmiques