Classification du cancer du pancréas via une analyse du traductome
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Pancreatic cancer, also known as pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is the 4th cause of cancer related death in industrialized countries. The absence of specific clinical symptoms of this disease leads to a late diagnosis, mostly at a metastatic stage. Moreover, the current classification of PDA patients does not allow personalized patient management, which may explain the lack of efficient treatment, resulting in a poor treatment response rate and a 5-year survival rate not exceeding 7%. The important genomic heterogeneity between tumors and the high abundance of the stroma hinder the analysis of the pancreatic carcinogenesis process, and make particularly complex the targeting of a specific pathway. Different classifications of PDA tumors based on mutational landscape and genome wide transcriptomic analysis emerged principally two subtypes "basal-like" and "classical", correlating with patient overall survival but not to a particular sensitivity to a molecule class. Nonetheless, several research groups including ours, demonstrated the presence of a high deregulation in mRNA translation mechanisms in PDA, showing that the abundance of mRNA and the level of the associated protein do not always correlate. My work allowed the identification of a tumor subgroup with a particular translational signature, undetectable at the transcriptional level, through the translatome analysis of 28 pancreatic patient-derived xenografts (PDX) by unsupervised bioinformatics approaches. The Integrated Stress Response (ISR) pathway is constituvely activated in these tumors, in association with a global protein synthesis attenuation. This particularity seems to contribute in increasing resistance to stress, including ISR-activating chemotherapies, and could be explained by an increased resistance to apoptosis in these cancer cells. Nonetheless, the characterization of this subtype revealed an important dependency on a specific amino acid metabolism. As a consequence, targeting this metabolic pathway might be an interesting therapeutic approach for these pancreatic tumors.
Abstract FR:
Le cancer du pancréas, ou encore l'adénocarcinome pancréatique (ACP) est la 4ème cause de décès liée au cancer dans les pays industrialisés. Non seulement l'absence de signes cliniques spécifiques à la maladie conduit à un diagnostic tardif, souvent à un stade métastasique, la classification actuelle des patients atteints de ce cancer ne permet pas d'orienter le choix de prise en charge des patients. Cette absence de traitement efficace se traduit par un très faible taux de réponse aux chimiothérapies et une médiane de survie à 5 ans, inférieure à 5%. L'importante hétérogénéité génomique inter-tumorale ainsi que l'abondance du stroma perturbent l'analyse du processus de carcinogénèse pancréatique, et rendent particulièrement complexe le ciblage d'une voie spécifique. Par conséquent, les différentes classifications établies par des analyses génomiques et transcriptomiques ont permis de séparer les patients principalement en deux sous-groupes "basal" et "classique" avec des différences marquées de survie, mais pas de sensibilité particulière à un agent thérapeutique. Cependant, plusieurs groupes de recherche, dont le nôtre, ont montré que l'ACP comportait d'importantes dérégulations au niveau de la traduction des ARN messagers, démontrant ainsi que l'abondance des ARNm et le niveau de protéines ne sont pas toujours corrélés. Mes travaux ont permis d'identifier un sous-groupe de tumeurs portant une signature traductionnelle spécifique, indécelable au niveau transcriptionnel, grâce à l'analyse du traductome de 28 PDX pancréatiques par une approche bio-informatique non-supervisée. Dans ces tumeurs, la voie de "Integrated Stress response" (ISR) est activée de manière constitutive, associée à une baisse de la synthèse protéique globale. Cette particularité semble contribuer à un mécanisme de résistance aux stress, notamment aux chimiothérapies activatrices de l'ISR. Ce phénotype pourrait être expliqué par une résistance accrue à l'apoptose dans ces cellules cancéreuses. Néanmoins, la caractérisation de ce sous-type démontre une dépendance très particulière liée au métabolisme d'un acide aminé. En conséquence, le ciblage de cette voie pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique, spécifique à ces tumeurs pancréatiques.