Implication du récepteur aux oestrogènes ERalpha dans les maladies reproductives chez la femme : le cancer du sein et l'endométriose
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Estrogen receptors (ER) expression and in particular ERa appears to be a key factor in the management of endometriosis and breast cancer. Breast cancer is influenced by 17ß-estradiol (E2) through ERs, in particular ERa. In addition to the full-length form (66kDa), there is a 46kDa form that lacks the AF1 transactivating function. The level of expression and the role of this isoform remain unexplored so far. 1) By a study in immunohistochemistry (IH) and western blot (WB), we showed that the antibodies used in the diagnosis of breast cancer do not allow the detection of ERa46; 2) In a cohort of 116 patients, we studied the expression of ERa46 in human breast tumors in WB and demonstrated an expression in more than 70% of cases, with overexpression in tumors with better prognosis; 3) We studied the role of AF1 in breast carcinogenesis in PyMT mouse models, overexpressing or not the isoform ERa46 and demonstrated a likely protective role of AF1 deletion in early carcinogenesis, then an inversion at a later stage, with a pejorative effect of the ERa46 expression on tumor volume, tumor growth and histological stage; 4) Finally, a study of the role of ERa46 in the metastatic process in women was carried out by a comparative analysis in Western wes, of its expression in primary tumors, local recurrence and distant metastases. The results show a decrease in the expression of ERa46 between the initial tumor and recurrence when they are early. A retrospective study of the cohort of 116 patients joins the hypothesis of the results of the murine study, with more frequent recurrences in patients who had an overexpression of ERa46 at diagnosis. It is therefore legitimate to ask the question of a possible instability of the expression of the 2 isoforms during the process of carcinogenesis. Indeed, the expression of the short isoform seems to have a protective effect in the initial phase of the disease, then a pejorative effect in the evolution of the tumor process, which could be the consequence of a greater instability of ERa46 than of ERa66. Endometriosis is a severe, benign, estrogen-dependent inflammatory disease affecting 6-10% of women of childbearing age and defined by the presence of ectopic endometrial tissue. High estrogen production is the characteristics feature of this disease.[...]
Abstract FR:
L'expression des récepteurs aux oestrogènes (ER) et en particulier de ERa semble être un facteur clés dans la prise en charge de l'endométriose et du cancer du sein. Le cancer du sein est sous l'influence du 17ß-œstradiol (E2) par le biais des ER, en particulier ERa. Outre la forme de pleine taille (66kDa), il existe une forme de 46kDa dépourvue de la fonction de transactivation AF1. Le niveau d'expression et le rôle de cette isoforme restent jusqu'ici inexplorés. 1) Par une étude en immunohistochimie (IH) et en western blot (WB) nous avons montré que les anticorps utilisés dans le diagnostic du cancer du sein ne permettent pas de détecter ERa46 ; 2) Dans une cohorte de 116 patientes, nous avons étudié l'expression d'ERa46 dans les tumeurs mammaires humaines en WB et mis en évidence une expression présente dans plus de 70% des cas, avec une surexpression dans les tumeurs de meilleur pronostic ; 3) Nous avons étudié le rôle d'AF1 dans la carcinogenèse mammaire dans des modèles murins PyMT, surexprimant ou non l'isoforme ERa46 et mis en évidence un probable rôle protecteur de la délétion d'AF1 lors de la carcinogénèse débutante, puis une inversion à un stade plus tardif, avec un effet péjoratif de l'expression d'ERa46, sur le volume tumoral, la croissance tumorale et le stade histologique ; 4) Enfin, une étude du rôle d'ERa46 dans le processus métastatique chez la femme a été réalisé par une analyse comparative en Western wes, de son expression dans les tumeurs primitives, les récidives locorégionales et à distance. Les résultats montrent une diminution de l'expression d'ERa46 entre la tumeur initiale et la récidive dans les récidives précoces. Une étude rétrospective sur la cohorte de 116 patientes rejoint l'hypothèse des résultats de l'étude murine, avec des récidives plus fréquentes chez les patientes ayant eu une surexpression de ERa46 au diagnostic. Il est donc licite de se poser la question d'une éventuelle instabilité de l'expression des 2 isoformes lors du processus de carcinogénèse. En effet, l'expression de l'isoforme courte semble avoir un effet protecteur dans la phase initiale de la maladie, puis, un effet péjoratif dans l'évolution du processus tumoral, qui pourrait être la conséquence d'une instabilité plus importante de ERa46 que de celle de ERa66. L'endométriose est une maladie inflammatoire œstrogéno-dépendante, bénigne grave, touchant 6 à 10% des femmes en âge de procréer et définie par la présence de tissu endométrial ectopique.[...]