Transdifférenciation radio-induite des cellules souches de glioblastome en cellules endothéliales
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Glioblastomas (GBM) are brain tumors which display a bad prognosis despite conventional treatment associating surgical resection and subsequent radio-chemotherapy. Indeed, these invasive tumors recur almost inevitably. The presence of a radioresistant and tumorigenic GBM Stem Cells (GSC) subpopulation could contribute to explain this clinical impasse and the recurrence of these tumors. Furthermore, GBM are characterized by an important and abnormal vascularization. It has been shown that GSC could transdifferentiate into cells with endothelial features named Tumor Derived Endothelial Cells (TDEC) which are key compounds of tumor growth. Since GSC are radioresistant, we hypothesized that ionizing radiations are able to facilitate transdifferentiation of GSC into TDEC. TDEC appearing within the irradiation field could thus participate to the formation of new vessels and could help remaining tumor cells to develop a new aggressive tumor. During my PhD, I first showed in vitro and in vivo that irradiation potentiates proangiogenic functions of TDEC. At the molecular level, I highlighted Tie2 signaling pathway as an important actor of this potentialization of proangiogenic features of TDEC. By using a specific inhibitor of Tie2 kinase activity, I confirmed Tie2 signaling pathway involvment in this mechanism in vitro and in vivo. In conclusion, my doctoral work highlights the existence of a new mechanism of radioresistance in GBM through the transdifferentiation of the surviving GSC after treatment, leading to the formation of a new tumor vasculature. The radio-induced potentialization of proangiogenic features of TDEC appeared to be supported by Tie2 signaling pathway. New therapeutic strategies associating radiotherapy/temozolomide and an inhibitor of Tie2 signaling pathway should be considered for forthcoming trials.
Abstract FR:
Les Glioblastomes (GBM) sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l'adulte. Ces tumeurs sont de mauvais pronostic malgré un traitement lourd associant chirurgie, chimio- et radio-thérapie. En effet, ces tumeurs récidivent inévitablement. La présence d'une sous-population de cellules ayant des caractères souches appelées cellules souches de glioblastome (CSG) peut en partie expliquer l'agressivité de ces tumeurs et l'échec thérapeutique. D'autre part, les GBM sont caractérisés par une vascularisation abondante et anormale. Il a été montré que les CSG se transdifférenciaient en cellules ayant des caractéristiques endothéliales (appelées TDEC) qui étaient des facteurs clés de la croissance tumorale. Les CSG étant résistantes au traitement (et notamment à la radiothérapie), nous avons émis l'hypothèse que les radiations ionisantes pouvaient favoriser la transdifférenciation des CSG en TDEC. Ces cellules pourraient participer, après traitement, à l'apparition de nouveaux vaisseaux essentiels aux cellules tumorales résiduelles et à l'apparition des récidives. Au cours de ma thèse, à partir de primocultures de CSG, j'ai montré in vitro et in vivo que des radiations ionisantes potentialisaient les fonctions proangiogéniques des TDEC. De plus j'ai identifié la voie de signalisation du récepteur angiogénique Tie2 comme un facteur essentiel à cette potentialisation radio-induite. Par une stratégie d'inhibition à l'aide d'un inhibiteur pharmacologique spécifique de Tie2, j'ai confirmé in vitro et in vivo l'implication de cette voie de signalisation dans ce mécanisme. En conclusion, mes résultats de thèse ont permis d'identifier un nouveau mécanisme potentiellement impliqué dans la radiorésistance des GBM via la transdifférenciation des CSG survivantes, permettant la mise en place de nouveaux vaisseaux tumoraux. La voie de signalisation de Tie2 est impliquée dans cette potentialisation radio-induite des caractéristiques proangiogéniques des TDEC. De nouvelles stratégies thérapeutiques associant radiothérapie/témozolomide et inhibiteur de la voie de signalisation de Tie2 devraient être envisagées dans de prochains essais cliniques.