Rôle du TGFb dans les cancers : des adénocarcinomes pancréatiques aux rhabdomyosarcomes, exploration d'une cytokine à plusieurs facettes
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Abstract EN:
TGF-β is a cytokine involved in multiple physiological processes. In particular, it plays a key role in the regulation of developmental processes and in tissue homeostasis. TGF-β mainly acts on cell function by activating a SMAD-dependent signaling cascade, which results in the transcriptional regulation of target genes. At the end, TGF-β can modify the state of cell differentiation, survival, proliferation or migration of cells. Alterations in TGF-β pathway are involved in many pathologies, including cancers. It has been established that this cytokine plays a complex role during the tumor process, since it can be considered as a tumor suppressor or an oncogene depending on the cellular context. During my Ph.D., I challenged two questions about the involvement of TGF-β in cancers. I first studied the role of this cytokine in the process of peri-neural invasion in pancreatic adenocarcinoma, which remain a major therapeutic dead end. The results obtained suggest that TGF-β can play a key role in the dialogue between tumor cells and glial/neuronal cells. I also initiated the characterization of a matrix protein supposed to regulate the sequestration of TGF-β, to define the implication of alterations of the bioavailability of this cytokine in the occurrence of rhabdomyosarcoma, cancers of the muscular lineage frequent in the children and teens. The results obtained illustrate the complexity of the role of TGF-β in different cancers and the need to further characterize its involvement in the molecular etiology of cancers
Abstract FR:
Le TGF-β est une cytokine impliquée dans de multiples processus physiologiques. Elle joue notamment un rôle clé dans la régulation de processus développementaux et dans l’homéostasie tissulaire. Le TGF-β agit principalement sur le fonctionnement cellulaire en activant une cascade de signalisation dépendante des effecteurs SMAD, et qui aboutit à la régulation transcriptionnelle de gènes cibles. In fine, le TGF-β peut modifier l’état de différenciation cellulaire, la survie, la prolifération ou la migration des cellules. Des altérations de la voie du TGF-β sont impliquées dans de nombreuses pathologies, et notamment dans les cancers. Il a été établi que cette cytokine joue un rôle complexe au cours du processus tumoral, pouvant être considérée comme un suppresseur de tumeur ou un oncogène selon le contexte cellulaire. Au cours de mon doctorat, j’ai challengé deux questions relatives à l’implication du TGF-β dans les cancers. J’ai tout d’abord étudié le rôle de cette cytokine dans le processus d’invasion péri-neurale dans les adénocarcinomes pancréatiques, qui restent à ce jour une impasse thérapeutique majeure. Les résultats obtenus suggèrent que le TGF-β puisse jouer un rôle clé dans le dialogue entre les cellules tumorales et les cellules gliales/neuronales. J’ai également initié la caractérisation d’une protéine matricielle supposée réguler la séquestration du TGF-β, pour définir l’implication d’altérationsde la biodisponibilité de cette cytokine dans la survenue de rhabdomyosarcomes, des cancers du lignage musculaire fréquents chez les enfants et les adolescents. Les résultats obtenus illustrent la complexité du rôle du TGF-β dans différents cancers et la nécessité de poursuivre la caractérisation de son implication dans l’étiologie moléculaire des cancers