Abstract FR:

L’adénocarcinome du pancréas (ADKP) est une tumeur très agressive avec une médiane de survie de 9 mois, en raison de son diagnostic tardif et de sa résistance aux traitements. Il se caractérise par un stroma abondant, composant jusqu’à 90% de la masse tumorale. Dans ce stroma on trouve différents types de cellules (e.g. fibroblastes, cellules immunitaires) qui vont sécréter différents facteurs et notamment du TGFβ1 (Transforming Growth Factor beta) qui a un rôle à la fois pro et anti oncogéniques. Il agit sur les cellules tumorales, sur les différents types cellulaires du microenvironnement et même au-delà. Des quantités importantes de TGFβ1 sont retrouvées dans le sang des patients atteints d’ADKP et vont participer à l’invasion tumorale, l’établissement de métastases mais également, avec d’autres cytokines, à la mise en place de la cachexie. 80 % des patients atteints d’ADKP sont atteints de cachexie au moment du diagnostic ou le deviennent. Ce syndrome paranéoplasique se caractérise par une diminution des masses musculaires et adipeuses. Il affecte de façon considérable la qualité de vie des patients, augmente leur résistance aux traitements et constitue donc un enjeu clinique majeur. Mon projet de thèse vise donc à mieux comprendre le rôle du TGFβ1 (i) dans les interactions qui s’établissent entre le stroma et les cellules cancéreuses, (ii) dans les interactions entre la tumeur et le tissu musculaire. Pour répondre à cette question, nous avons généré deux nouveaux allèles nous permettant d’exprimer du TGFβ bioactif par les fibroblastes dans un nouveau modèle murin ([Fsp1-Flpo ; FSFTGFβCA]). Ce dernier nous permettra d’étudier le rôle du TGFβ1 dans le compartiment fibroblastique. Grâce à ce modèle murin Flpo/frt, nous avons pu créer un nouveau DRS (Double Recombinase System) permettant d’étudier l’effet du TGFβ1 produit par les fibroblastes dans le micro-environnement tumorale, au cours de l’ADKP. En effet, nous l’avons croisé avec un modèle Cre/lox développant des lésions épithéliales pancréatiques induites par l’oncogène Kras activé (KrasG12D) (Kirsten rat sarcoma) (Hingorani et al. 2003), associant les systèmes Cre/Lox et Flpo/Frt au sein du même animal. Nous avons validé ce nouveau DRS [Fsp1-Flpo ; FSFTGFβCA ; Pdx1-Cre ; LSLKrasG12D] et commencé à le caractériser. Nous n’avons pas mis en évidence de différences significatives au niveau des lésions pancréatiques avant 6 mois, mais nous avons détecté des métastases dans toutes les souris à des stades plus tardifs et une perte de poids progressive témoignant d’un état de cachexie. Afin de mieux comprendre les effets cachectiques observés dans ce DRS, nous l’avons comparé avec un autre modèle de cachexie induite par l’ADKP : le modèle murin KPC. Afin de déterminer les événements moléculaires précoces induits par la tumeur et menant à cette cachexie, et déterminer en quoi le TGFβ1 pourrait être impliqué, nous avons analysé le muscle de ces souris avant le début de leur perte de poids. Nous avons observé la mise en place progressive de plusieurs processus biologiques et notamment l’activation de la voie du TGFβ. Nous avons donc voulu voir l’impact d’une activation constitutive de la voie de signalisation du TGFβ dans le muscle. Pour cela nous avons construit un modèle murin exprimant de façon conditionnelle un récepteur au TGFβ (TβRI) constitutivement activé spécifiquement dans le muscle (modèle RCA). Nous avons pu observer la mise en place d’une atrophie musculaire induite par le TGFβ dans ces souris. Ce modèle RCA montre le lien entre TGFβ et atrophie musculaire et constitue un bon modèle d’étude de l’atrophie musculaire. Au cours de ma thèse j’ai donc développé un modèle permettant de mieux comprendre les interactions stroma-cellules tumorales, de déterminer les mécanismes cellulaires à la base de la tumorigénèse pancréatique, mais également d’identifier les mécanismes moléculaires précoces d’atteinte musculaire et ceux spécifiquement induits par le TGFβ