Rôle des adipocytes périprostatiques dans la dissémination locale et à distance du cancer de la prostate : lien avec l'obésité
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The prostate is surrounded by periprostatic adipose tissue (PPAT), which is the major component of invasive prostate cancer stroma. Clinically, PPAT infiltration by tumor cells is a major histological criterion of poor prognosis suggesting that the PPAT (especially adipocytes) could be a key player in prostate cancer aggressiveness. We have first demonstrated the key role of the CCR3 receptor in driving the migration of PCa cells towards the secretions of mature adipocytes, dependent of one of its ligand, CCL7. Through in vitro and in vivo approaches we have shown that inhibition of the CCR3/CCL7 axis (using pharmacological inhibitors, blocking antibodies, and gene repression strategies) decreased prostate cancer migration and in vivo local dissemination with a more pronounced effect in obese conditions. More importantly, the expression of this receptor is associated with aggressiveness in prostate cancer patients and is a strong predictor of extra-prostatic invasion. Once the tumor has crossed the prostatic capsule, it comes into direct contact with the PPAT and an intimate crosstalk between the two cell types is established. We have shown that co-culture with adipocytes increase intracellular reactive oxygen species (ROS) level. This oxidative stress is due to transfer of lipids between adipocytes (tumor cells-induced lipolysis) and tumor cells that are able to uptake and store the liberated free fatty acids (FFAs). These FFAs stimulate pro-oxidant enzymes expression resulting in a signaling cascade (increased expression of the transcription factor HIF1 that in turns increases the expression of a subset of MMPs (for Matrix MetalloProteinases)) up-regulating tumor invasion. Moreover, in human tumors, the expression of the pro-oxidant enzymes and MMPs identified in vitro is upregulated at the invasive front where tumor cells and adipocytes are in close contact, highlighting the clinical relevance of our results. Finally in obesity conditions, the tumor surrounding adipocytes are more prone to induce tumor invasion through an up-regulation of the identified pathway. In conclusion, our results show that periprostatic adipocytes are able to favor prostate cancer aggressiveness by favoring migration of tumour cells outside of the gland through their ability to secrete chemokines and by establishing a cross-talk once the tumour cells have invaded the adipose tissue that lead to oxidative stress and further amplification of invasive capacities cells. All these effects are amplified in obesity conditions and our work decipher original molecular pathway to explain the emergence of more aggressive cancers in this subset of patients.
Abstract FR:
La prostate est entourée de tissu adipeux périprostatique (TAPP) qui est le composant majeur du stroma du cancer de la prostate invasif. En clinique, l'infiltration du TAPP par des cellules tumorales est l'un des principaux critères histologiques de mauvais pronostic suggérant que le TAPP (en particulier les adipocytes) pourrait être un acteur clé de l'agressivité du cancer de la prostate. Dans un premier temps, nous avons identifié une chimiokine adipocytaire (CCL7) et un de ces récepteur (CCR3) qui contribuent à la dissémination des cellules cancéreuses à l'extérieur de la prostate. En effet, à travers des approches in vitro et in vivo, nous avons montré que l'inhibition de l'axe CCR3/CCL7 diminue la dissémination locale du cancer de la prostate avec un effet plus prononcé en conditions d'obésité. De plus, l'expression de ce récepteur est associée à l'agressivité tumorale chez les patients. Une fois que la tumeur a franchi la capsule prostatique, elle entre en contact direct avec la TAPP et un dialogue entre les deux types de cellules s'établit. Nos résultats montrent que les cellules tumorales prostatiques co-cultivées avec des adipocytes présentent une augmentation du taux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Ce stress oxydatif est dû à un transfert de lipides entre les adipocytes (lipolyse induite par les cellules tumorales) et les cellules tumorales qui vont capter ces acides gras libres (AGLs). Ces AGLs vont stimuler l'expression d'enzymes pro-oxydantes, entraînant une cascade de signalisation (expression du facteur de transcription HIF1a, régulant l'expression de certaines MMPs (pour Matrix Metalloproteinases)) impliquée dans l'invasion tumorale. De plus, dans des tumeurs humaines, l'expression de ces enzymes pro-oxydantes et des MMPs est positivement régulée au front invasif (où les adipocytes et les cellules tumorales sont en contact), soulignant la pertinence clinique de nos résultats. Enfin en conditions d'obésité, les adipocytes péritumoraux sont plus enclins à stimuler l'invasion tumorale via une amplification de la voie de signalisation décryptée. En conclusion, nos résultats montrent que les adipocytes périprostatiques sont capables d'influencer la progression du cancer de la prostate en favorisant, via la sécrétion de chimiokines, le franchissement de la capsule prostatique. De plus, une fois les cellules tumorales présentes dans le TAPP, un dialogue bidirectionnel va s'établir avec les adipocytes aboutissant à une augmentation des capacités invasives des cellules cancéreuses. L'ensemble de ces mécanismes est amplifié en conditions d'obésité ce qui permet de proposer de nouvelles bases moléculaires à l'émergence de cancers plus agressifs chez ces patients.