Manipulation du métabolisme énergétique dans les leucémies aiguës myéloïdes : mitochondrie, apoptose et mécanisme d'action de la metformine
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Normoglycemic agent, metformin, decreases the risk of cancer in type 2 diabetics and inhibits cell growth in various cancers. Metformin activates AMPK and inhibits electron transport chain complex I (ETCI), but its mechanism of action in cancer cells is unknown. Thus, we investigated metformin's activity in human acute myeloid leukemia (AML) cells. Metformin significantly blocks cell cycle progression and inhibits cell proliferation and colony formation. However, the apoptotic response to metformin varies among AML cell types. Furthermore, daily treatment with metformin induces apoptosis and reduces tumor growth in vivo. Metformin induces an AMPK-independent inhibition of mTORC1, which could be responsible for metformin's anti-tumoral activities. Additionally, metformin decreases ETCI activity, oxygen consumption and mitochondrial ATP synthesis, while stimulating glycolysis for ATP and lactate production (so-called Pasteur Effect). AML cells with high basal AKT phosphorylation or glycolysis exhibit a markedly reduced induction of the Pasteur effect in response to metformin and are resistant to metformin-induced apoptosis. Accordingly, glucose starvation or treatment with deoxyglucose or an AKT inhibitor induces sensitivity to metformin. Thus, we propose that activation of AKT, which can phosphorylate hexokinase-II to induce its translocation to the mitochondrial outer membrane pore, VDAC1, blocks cytochrome c release and mitochondrial-induced apoptosis. Overall, this work has allowed us to decipher the role of certain signaling and metabolic pathways in the anti-tumoral response to metformin in AML.
Abstract FR:
La metformine, utilisée pour le traitement du diabète de type 2, a été décrite comme pouvant réduire le risque de cancer. Cependant, les mécanismes responsables de cette activité n'ont pas encore été élucidés. Nous avons ici décidé d'étudier les effets de la metformine dans les cellules de leucémie aiguë myéloïde (LAM). La metformine bloque la progression dans le cycle cellulaire, inhibe la prolifération et la formation de colonies in vitro. In vivo, un traitement quotidien à la metformine induit l'apoptose et réduit la progression tumorale. Toutefois, cette induction d'apoptose est variable en fonction des cellules leucémiques. La metformine induit une inhibition de mTORC1 indépendante de l'AMPK, qui peut être responsable des effets anti-tumoraux observés. Par ailleurs, la metformine réduit fortement l'activité du complexe I de la chaîne respiratoire, la consommation d'oxygène et la production d'ATP par la mitochondrie alors qu'elle stimule la glycolyse pour la production d'ATP et de lactate (effet Pasteur). Les cellules leucémiques avec une forte glycolyse ou activation d'AKT montrent une réduction significative de l'induction de l'effet Pasteur et de l'apoptose en réponse à la metformine. Ainsi, la déprivation en glucose ou un inhibiteur de la glycolyse ou d'AKT sensibilisent ces cellules à la metformine. Nous proposons que le mécanisme d'apoptose est bloqué par la phosphorylation et la translocation au pore mitochondrial VDAC1 de l'hexokinase-II en aval d'AKT. En conclusion, ces travaux ont permis de mieux caractériser la signalisation et le métabolisme impliqués dans la réponse anti-tumorale induite par la metformine dans des lignées cellulaires de LAM.