Étude du rôle de RhoB GTPase dans la carcinogenèse cutanée UVB-induite
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Our Team is interested in understanding the mechanisms of deregulation of cell signalling pathways in the development and maintenance of tumour processes and their consequences in response to anti-tumour therapies. We focus on Rho proteins as well as on their regulators. They are involved in signalling pathways of cell receptors leading to changes in adhesion, proliferation, motility and survival of cells. Squamous-cell carcinomas (SCC) of the skin are the most common human cancers. They develop upon dependence of UV radiations. No biomarker predictive of the recurrence or the aggressiveness of these cancers exists. The keratinocytes response to UVB is complex and rests on a balance between apoptotic and survival pathways. Deregulation of this balance is considered as a key point of the early phases of photocarcinogenesis. A better understanding of the molecular mechanisms of UVBinduced response may allow the identification of new molecular targets and the development of effective biomarkers. We have identified the small GTPase RhoB as an UVB-responsive protein involved in the balance between survival and apoptotic pathways in HaCat keratinocytes. RhoB is involved in the apoptotic response to cytotoxic agents. We have previously demonstrated that RhoB protein is first strongly activated by UVB, then over expressed after UVB-exposure of HaCat cells. It was of major importance to study the UVB-induced regulation of RhoB protein in a normal cellular context (skin explants and primary cultures of keratinocytes) and to further explore its role in survival response of keratinocytes. To explore the role of RhoB in UVBinduced carcinogenesis, we crossed SKH1 mouse and RhoB-/- mouse and obtained an original model that was exposed to UVB. In addition, we evaluated the expression of RhoB protein in human epidermoid carcinomas of the skin. We show that loss of RhoB results in a later onset of more undifferentiated epidermoid carcinomas of the skin in our murine model. We also show that loss of RhoB increases UVBinduced apoptosis. Experiments on normal human keratinocytes show that RhoB regulates UVB-induced apoptosis, and participates into a stabilisation of the genome through a prosurvival signal. Our results show that RhoB participates in the regulation of UVB-induced apoptosis, and strongly suggest that this may participate in early processes leading to the onset of a cancer. Moreover, our results let us expect that RhoB may be used as a prognosis biomarker for epidermoid carcinomas of the skin.
Abstract FR:
Notre équipe s'intéresse à la compréhension des mécanismes de dérégulation des voies de signalisation impliquées dans le développement et le maintient de processus tumoraux, ainsi que leurs conséquences sur la réponse aux thérapies anti-tumorales. Nous nous intéressons plus particulièrement aux protéines Rho et à leurs régulateurs. Ces protéines sont impliquées dans les voies de signalisation des récepteurs cellulaires qui conduisent à la modification de la prolifération, de l'adhésion, de la motilité et de la survie cellulaires. Les carcinomes épidermoïdes de la peau sont parmi les cancers humains les plus fréquents. Ils se développent sous dépendance des rayonnements UV. Il n'existe pas de biomarqueur pronostic de ces cancers. La réponse kératinocytaire aux UVB est complexe et repose sur une balance entre les voies de survie et d'apoptose. La dérégulation de cette balance est considérée comme un point clé des phases précoces de la photocarcinogenèse. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la réponse UVB-induite pourrait permettre l'identification de nouvelles cibles moléculaires et le développement de biomarqueurs pronostics. Nous avons identifié la petite GTPase Rho comme une protéine de la réponse aux UVB, impliquée dans la balance entre survie et apoptose chez les kératinocytes HaCat. RhoB est impliquée dans la réponse apoptotique aux agents cytotoxiques. Nous avons précédemment démontré que la protéine RhoB est d'abord fortement activée, puis surexprimée après exposition aux UVB de cellules HaCat. Il nous a semblé intéressant d'étudier la régulation de la protéine RhoB dans un contexte cellulaire normal (explants cutanés et cultures primaires de kératinocytes) et d'explorer plus avant son rôle dans la survie des kératinocytes. De façon à explorer le rôle de RhoB dans la carcinogenèse UVB-induite, nous avons croisé des souris RhoB-/- et des souris SKH1 et obtenu un modèle murin original que nous avons exposé aux UVB. De plus, nous avons évalué l'expression de RhoB dans des carcinomes épidermoïdes humains cutanés. Nous montrons que la perte de RhoB conduit à l'apparition plus tardive de formes plus indifférenciées de carcinomes épidermoïdes de la peau dans notre modèle murin. Nous montrons également que la perte de RhoB majore l'apoptose UVB-induite dans ce modèle. Les expérimentations menées sur les modèles cellulaires humains normaux montrent que RhoB régule l'apoptose UVB-induite, et participe à une stabilisation du génome par un message de survie après exposition aux UVB. Nos résultats démontrent la participation de RhoB dans la régulation de l'apoptose UVBinduite, et suggèrent fortement que ceci pourrait jouer un rôle dans les processus précoces de la carcinogenèse UVB-induite. De plus nos résultats nous laissent espérer que RhoB pourrait être un biomarqueur prédictif des carcinomes épidermoïdes de la peau.