Régulation et implication de la phosphatase CDC25A en aval de l'oncogène JAK2(V617F) dans les néoplasies myéloprolifératives
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Myeloproliferative neoplasms (MPN) are hematological malignancies characterized by an excessive clonal amplification of myeloïd lineage. The JAK2V617F oncogene, which induces a constitutive activation of the tyrosine kinase JAK2, is involved in three MPN: polycythemia vera, essential thrombocythemia and primitive myelofibrosis. We kept interest on the G1/S transition CDC25A phosphatase for several reasons: (i) JAK2V617F favors this cell cycle transition; (ii) CDC25A is overexpressed in several cancers and downstream other tyrosine kinase oncogenes; (iii) the presence of CDC25A currently tested in clinical trials for other malignant pathologies. In our study, we demonstrate that the CDC25A phosphatase is constitutively over-expressed downstream of JAK2V617F mutant in cell lines, JAK2V617F-positive myeloid precursors of MPN patients and in bone marrow and spleen of JAK2V617F-positive knock-in mice. This over-expression appears to be the consequence of a translational deregulation of CDC25A involving the cap-dependant translation initiation factor eIF-2alpha and the STAT5 transcription factor. Furthermore, our results show that CDC25A inhibition reduces the clonogenic and proliferative potential of JAK2V617F-expressing erythroid progenitors, while moderately affecting normal counterpart. In the second part of our study, we show that CDC25A is early expressed in ex vivo erythroid and granulo-monocytic differentiations and absent in terminal differentiations. These results suggest that CDC25A deregulation may be involved in hematopoietic cells expansion in JAK2V617F patients, making this protein an attracting potential therapeutic target.
Abstract FR:
Les néoplasies myéloprolifératives (NMP) sont des pathologies malignes caractérisées par une expansion clonale excessive de cellules de la lignée myéloïde. La mutation JAK2V617F, qui entraîne une activation constitutive de la tyrosine kinase JAK2, est impliquée dans trois NMP, la maladie de Vaquez, la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose primitive. Nous nous sommes ici intéressés à l'implication et à la régulation de la phosphatase CDC25A en aval de la mutation, une phosphatase impliquée dans la transition G1/S du cycle cellulaire. La première partie de nos travaux ont permis de mettre en évidence une surexpression de CDC25A en aval de JAK2V617F et notamment dans des précurseurs myéloïdes de patients atteints de NMP. Notre étude suggère que cette surexpression est la conséquence d'une dérégulation traductionnelle de CDC25A impliquant le facteur d'initiation de la traduction cap-dépendante eIF-2a et le facteur de transcription STAT5. De plus, l'inhibition de CDC25A diminue les capacités clonogènes de progéniteurs possédant JAK2V617F alors qu'elle a un effet moindre sur celle des progéniteurs de donneurs sains. La deuxième partie de nos travaux a mis en évidence une expression précoce de CDC25A au cours de différenciations érythroïdes et granulo-monocytaires de progéniteurs sains réalisées ex vivo, et son absence au cours des différenciations terminales. L'ensemble de nos résultats suggère l'implication d'une dérégulation traductionnelle de CDC25A dans l'expansion hématopoïétique observée chez les patients possédant la mutation JAK2V617F et ouvre la perspective d'une fenêtre thérapeutique quant à son inhibition.