Abstract FR:

Les Tyrosine Kinases (TK) sont à des carrefours clés de la signalisation intracellulaire régulant des processus cellulaires essentiels comme la survie, la migration et la différenciation cellulaire. Une telle position centrale en physiologie explique que leur dérégulation s'accompagne d'un potentiel oncogénique important. Les Leucémies Aigües Myéloïdes (LAM) sont un groupe hétérogène de pathologies hématopoïétiques caractérisées par une prolifération excessive des progéniteurs leucémiques et par un blocage de différenciation des cellules leucémiques. L'acquisition du phénotype leucémique requiert donc, d'une part, des mutations affectant des facteurs de transcription régulant des gènes de la différenciation myéloïde et, d’autre part, des dérégulations de molécules de la signalisation conférant à la cellule leucémique un avantage prolifératif. Dans ce contexte, les TK sont des acteurs essentiels du maintien du phénotype leucémique et de la médiation du signal oncogénique. L'objectif de ce travail de thèse a été de caractériser une nouvelle voie de signalisation initiée par une forme courte du récepteur Ron et la TK cytoplasmique Lyn, d'établir des interconnections fonctionnelles, de comprendre leur régulation et d'envisager un potentiel impact thérapeutique ciblé sur les TK dans les cellules de LAM. Mes travaux portent sur l'étude du récepteur à activité tyrosine kinase Ron (Récepteur d’Origine Nantais), appartenant à la famille du récepteur c-Met, dans les LAM. J'ai ainsi montré l'expression d'une forme courte de ce récepteur sf-Ron (short-form Ron) dans certains échantillons de patients atteints de LAM mais pas dans les cellules normales hématopoïétiques de donneurs sains suggérant un mécanisme oncogénique sous-jacent. Cette forme courte est dépourvue du domaine extracellulaire de liaison au ligand mais garde le domaine intracellulaire portant l'activité tyrosine kinase conduisant à son activation constitutive. Un décryptage de sa signalisation a révélé une interaction fonctionnelle, privilégiée de sf-Ron avec la Src Kinase Lyn, s'activant l'une l'autre. Ce module sf-Ron/Lyn agit en amont du complexe protéique mTORC1 afin de promouvoir la survie et la prolifération des cellules leucémiques. Un ciblage pharmacologique en utilisant des inhibiteurs de c-Met, présente une activité anti-leucémique spécifiquement dans les cellules de patient sf-Ron positives ainsi que dans leur compartiment immature, dit « souche », chimiorésistant, responsable des rechutes fréquentes observées en clinique. L'utilisation de modèles animaux xénogreffés avec des cellules de LAM a témoigné d'une inhibition de la prise de greffe des cellules traitées avec ses inhibiteurs. De plus, l'analyse de sa régulation a révélé un mécanisme épigénétique complexe suggérant de potentiels nouveaux mécanismes de résistance développés par certains patients face aux agents hypométhylants. Un deuxième aspect de mon étude porte sur l'étude de la Src kinase : Lyn. Notre équipe a montré que cette TK était fortement dérégulée dans les cellules de LAM. Mais rien n'était connu sur ses mécanismes de dérégulation. Par une approche de phosphoprotéomique quantitative de type SILAC, je me suis efforcée, par la caractérisation de plusieurs substrats potentiels, à fournir de premières pistes d'études permettant d'expliquer une telle dérégulation. En conclusion, ces travaux de thèse ont permis la caractérisation de sf-Ron impliquée dans la biologie tumorale des LAM et conférant aux cellules une sensibilité aux inhibiteurs de c-Met. De façon générale, une meilleure compréhension des interactions fonctionnelles impliquant des TK, véritables nœuds de la signalisation, contribue à une appréhension globale de la pathologie et aux développements de thérapies ciblées permettant une prise en charge thérapeutique personnalisée des patients.