Abstract FR:

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire et multifactorielle de l'intima des artères de gros et moyen calibre, caractérisée par une accumulation de cholestérol provenant des lipoprotéines de faible densité ou LDL (Low - Density Lipoprotein). La facteur de risque majeur que représente l'élévation du taux plasmatique des LDL est parfois transmis selon un mode autosomique dominant définissant l'hypercholestérolémie familiale dominante (HCFD). Deux gènes dont les mutations sont associées à l'HCFD ont été caractérisés : le gène LDLR qui code pour le récepteur LDL et le gène APOB qui code pour son ligand, l'apolipoprotéine B-100. Notre objectif était le dénombrement et l'étude des différents gènes impliqués dans l'HCFD par une approche combinant des outils moléculaires, génétiques et informatiques. Par cartographie génétique dans deux familles présentant une HCFD non liée aux gènes LDLR et APOB, nous avons localisé un troisième locus (FH3 pour Familial Hypercholesterolemia 3) à l'origine de l'hypercholestérolémie dans l'une de ces familles. Nous avons aussi détecté l'existence d'un gène FH4 dans la deuxième famille. L'ensemble de ces travaux montre un niveau d'hétérogénéité génétique plus important que celui reconnu jusqu'alors pour l'HCFD. Pour la maladie du gène LDLR, nous avons créé une base de données réunissant l'ensemble des informations cliniques et biologiques associées aux 350 mutations ponctuelles et petites insertions / délétions (< 100 paires de base) décrites à ce jour dans sa séquence codante. L'analyse des données moléculaires de la base révèle 64% de mutations faux - sens et 19% de mutations non-sens, dont seulement 20% affectent un dinucléotide CpG. De plus, même si ces remaniements sont répartis sur toute la longueur de la séquence codante, ils touchent préférentiellement les exons 4 et 9. Pour le gène APOB, nous avons mesuré l'impact clinique des mutations R3500Q et R3531C dans la population française. Leur prévalence s'est avérée relativement faible (0,4%) chez les sujets souffrant d'athérosclérose coronarienne et leur contribution à l'HCFD bien inférieure à celle des mutations du gène LDLR. Les mutations R3531C sont moins fréquentes que les mutations R3500Q et associées à une hypercholestérolémie moins sévère en moyenne. Une grande variabilité phénotypique caractérise ces deux mutations.