Abstract FR:

Les peptides vasoactifs, peptides atrial natriurétique (ANP), angiotensine II et bradykinine, sont impliqués dans le contrôle de la pression artérielle et de l'homéostasie hydro-sodée. Leurs effets peuvent être modulés en bloquant les enzymes qui contrôlent leur formation ou leur catabolisme. Ces enzymes sont des métallopeptidases à zinc et ont la particularité d'avoir le même mode d'action tout en ayant plusieurs substrats : ANP, bradykinine, angiotensine I et II pour l'endopeptidase neutre (NEP) ; angiotensine I et bradykinine pour l' enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), entre autres. Nous avons montré que l'inhibition de la NEP par un inhibiteur sélectif (INEP), le rétrothiorphan entraîne une augmentation de la diurèse et de la natriurèse sans effet sur la kaliurèse et une baisse de la pression artérielle par potentialisation de l'ANP endogène chez le rat DOCA-sel. Les effets rénaux sont liés à une potentialisation des effets tubulaires de l'ANP, l'INEP protégeant l'ANP de la dégradation par la NEP rénale. L'association d'un INEP avec un inhibiteur de l'ACE (IEC) entraîne une baisse de pression artérielle quel que soit le modèle d'hypertension artérielle (HTA) tout en gardant une natriurèse alors que l'efficacité d'un INEP ou d'un IEC sélectif est modèle-dépendante. Nous avons confirmé qu'un INEP permet aussi une protection de la bradykinine rénale, ce qui ne permet pas un IEC. Enfin, dans un dernier travail, nous avons trouvé que l'association (IEC+INEP) entraîne une potentialisation sur le débit cardiaque vraisemblablement par activation du système sympathique chez le rat spontanément hypertendu, alors q'un INEP sélectif induit une baisse de la pression artérielle par diminution du débit cardiaque. Ces travaux ont permis d'envisager l'utilisation d'inhibiteurs non sélectifs, mixtes de l'ACE et de la NEP qui associent les effets des deux inhibiteurs sélectifs et ont un effet synergique sur la pression artérielle et la natriurèse quel que soit le modèle d'HTA utilisé. Néanmoins, étant donné la multiplicité des substrats des deux enzymes, le développement des inhibiteurs mixtes nécessite une définition précise de leur mode d'action.