Abstract FR:

Le modèle actuel du complexe des glycoprotéines associées à la dystrophine (DAG) comprend deux unités. La première, celle des dystroglycanes (DG), traverse le sarcolemme pour lier la dystrophine intracellulaire aux protéines de la matrice extracellulaire, via la mérosine. La deuxième, celle des sarcoglycanes (SG) est composée de quatre protéines structurelles (a - ß - ? - - SG) dont la fonction biologique reste à élucider. La découverte en 1992 d'un effondrement de l'adhaline (ensuite rebaptisée a - SG) dans certaines dystrophies musculaires à transmission autosomique récessive retrouvées au Maghreb, a attiré l'attention sur la pathologie des protéines du complexe SG. Ma contribution a consisté à analyser les défauts responsables des " adhalinopathies ". Celles-ci sont soit primaires, dues à des mutations dans le gène de l'a - SG, soit secondaires, dues à des mutations dans l'un des autres gènes du complexe (ß-, ?-, - SG). Je me suis plus particulièrement attachée à la pathologie moléculaire des a - sarcoglycanopathies. J'ai contribué à la détermination de la structure du gène pour permettre l'analyse des malades au niveau génomique et la validation du rôle de ce gène dans les LGMD2D. L'étude d'un grand nombre de familles a révélé un spectre de mutations très variable (28 mutations différentes, 83% faux sens et 17% nulles) ainsi qu'une récurrence frappante de certaines mutations faux sens. Des corrélations entre le génotype et le phénotype des malades ont pu être mises en évidence : les mutations nulles sont invariablement asociées à un tableau clinique grave, les mutations faux sens peuvent entrainer des situations variées allant de la forme la plus grave à la plus bénigne. L'ensemble des données sur la nature des mutations, leur position protéique et la sévérité des signes cliniques contribue à élucider les interactions entre les protéines du complexe SG. En ce qui concerne les ?-sarcoglycanopathies, mon apport a consisté à élargir le spectre des mutations répertoriées dans ce gène chez des malades non Maghrébins et en particulier à découvrir un effet fondateur pour la mutation ?-C283Y chez les Tsiganes d'Europe de l'ouest et de l'est. L'analyse des haplotypes associés à cette mutation permet de définir la filiation de ce groupe endogame et d'estimer sur des bases moléculaires la date de migration hors de l'Inde. Ces résultats ont un double impact : (i) la mise en oeuvre d'une stratégie raisonnée pour le diagnostic moléculaire des dystrophies musculaires autosomiques récessives, condition préalable pour le conseil génétique (ii) la compréhension du déterminisme du processus dystrophique pour une approche thérapeutique future.