Abstract FR:

L'identification de gènes impliqués dans des retards mentaux et le décryptage des mécanismes physiopathologiques devraient permettre de mieux comprendre le développement et le fonctionnement du cerveau humain. La recherche de ces gènes est complexe du fait d'une grande hétérogénéité phénotypique et génétique de la maladie. Toutefois la plus grande fréquence chez les garçons ainsi que la description de formes familiales dans lesquelles le retard mental est transmis par la mère ont notamment orienté la recherche de gènes sur le chromosome X. Les retards mentaux liés au chromosome X (RMLX) sont divisés en deux groupes : les formes syndromiques (RMXS) avec un phénotype caractéristique et les formes non spécifiques (RMX) sans signe particulier. Dans les deux cas, les formes familiales sont répertoriées selon leur localisation établie par des analyses de liaisons génétiques. Les intervalles déduits de ces analyses sont souvent de grandes tailles et la recherche des gènes d'intérêt par la stratégie de clonage positionnel reste extrêmement difficile. Des approches complémentaires sont donc nécessaires, notamment l'étude des remaniements cytogénétiques associés à un retard mental. L'ensemble de ces approches nous a permis d'identifier trois nouveaux gènes impliqués dans des retards mentaux. (i) Utilisant la stratégie du gène candidat, nous avons montré que le gène GDI1 codant pour la protéine Rab-GDIa est muté dans des RMX. (ii) Nous avons identifié un autre gène, doublecortine, dont les mutations sont associées au syndrome X-SCLH/LIS. (iii) La caractérisation moléculaire d'une translocation X, autosome chez une fille atteinte d'un retard mental nous a amené à isoler un nouveau gène, oligophrénine 1. L'identification d'une mutation ponctuelle dans une famille RMX localisée en Xq12 a validé son implication dans un retard mental. Ce gène code pour une protéine Rho-GAP (OPHN1) dont la perte de la fonction est associée au déficit cognitif. La fonction régulatrice des protéines Rho-GAP sur les petites GTPases de type Rho suggère que OPHN1 participe à la morphogénèse neuronale en contrôlant l'organisation du cytosquelette d'actine au niveau des neurones et/ou des cellules gliales. Outre l'intérêt fondamental dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques des déficits cognitifs, la découverte de ces trois nouveaux gènes permet de proposer un conseil génétique plus précis aux familles qui le désirent. Enfin, l'étude de la fonction de ces protéines et la caractérisation des voies de signalisation auxquelles elles participent pourraient avoir des applications à visées thérapeutiques.