Abstract FR:

Perte sélective des nerfs moteurs, atrophie consécutive des muscles squelettiques, mécanismes pathologiques inexpliqués et abscence de pharmacopée efficace : telles sont les caractéristiques communes de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et de l'Amyotrophie Spinale (SMA), maladies progressives systématiquement mortelles. Les facteurs neurotrophiques, substrats naturels des motoneurones pendant leur phase de croissance, ont été proposés comme candidats thérapeutiques pour ces deux maladies. Malheureusement, les premiers essais cliniques ont révélé une toxicité importante des injections répétées de protéines racombinantes. Nous avons alors démontré l'intérêt d'injecter directement le gène codant pour la protéine choisie dans le muscle, le transformant alors en " usine de production " délivrant physiologiquement, de façon stable et continue, les molécules thérapeutiques. Nous avons cherché dans ce travail à comparer l'efficacité de cette approche de thérapie génique, à l'aide de vecteurs viraux, dans trois modèles murins : le modèle spontané pmn (pour progressive motor neuronopathy), ainsi que les souris transgéniques NSE-CRE-SMN(delta)7 et SOD1G93A, respectivement modèles de la SMA et de la SLA. Nous avons montré que l'injection intramusculaire d'un vecteur adénoviral codant la cardiotrophine-1 (CT-1) permettait de préserver les nerfs moteurs, d'améliorer les performances motrices, de retarder l'apparition de troubles fonctionnels dans les deux modèles transgéniques, ainsi que d'améliorer nettement la survie des souris SMA. Afin d'envisager une thérapie humaine plus sure et moins coûteuse, nous avons également évalué le potentiel thérapeutique de vecteurs plasmidiques " nus " combinés à l'électroporation, méthode basée sur l'application d'impulsions électriques contrôlées. Nous avons démontré dans le modèle pmn que l'électroporation de plasmide codant CT-1 était tout aussi efficace que la méthode virale en termes de protection neuro-musculaire et de survie. Nous avons également démontré qu'-à l'inverse de la précédente méthode, l'éléctroporation pouvait être répétée, augmentant ainsi les effets neuro-protecteurs des facteurs neurotrophiques produits.