Abstract FR:

Le syndrome de Marfan (MFS) est une maladie autosomique dominante du tissu conjonctif, caractérisée par des anomalies touchant essentiellement trois systèmes : squelettique, oculaire et cardio-vasculaire. Jusqu'à ce jour, seules des mutations dans le gène de la fibrilline (FBN1), localisé sur le chromosome 15 ,et, composant majeur du réseau microfibrillaire, étaient reconnues comme responsables de ce syndrome. Nous avons étudié une famille de plus de 200 individus présentant une forme incomplète du syndrome de Marfan puisqu'aucune anomalie du système oculaire n'a été observée. L'implication de la fibrilline dans l'apparition de la maladie a été exclue par des études de liaison démontrant l'existence d'un deuxième locus (MFS2) et donc d'une hétérogénéité génétique dans ce syndrome. Des études de liaison, réalisées à l'aide de marqueurs microsatellites anonymes régulièrement répartis sur l'ensemble du génome, nous ont permis de localiser le gène MFS2 sur le bras court du chromosome 3. Deux recombinaisons critiques placent actuellement le gène MFS2 dans un intervalle de moins de 6cM entre les marqueurs D3S1293 et D3S1567, localisés en 3p24. 2-p25. Dans cette région du bras court du chromosome 3, a été localisé le gène codant pour la fibuline de type 2 (FBLN2). Cette protéine de la matrice extra-cellulaire récemment identifiée représentait un excellent candidat tant sur le plan positionnel que sur le plan fonctionnel. Pour évaluer l'identité possible entre MFS2 et FBLN2, nous avons combiné 3 approches : protéique, moléculaire et génétique. L'analyse protéique n'a révélé aucune anomalie et l'analyse moléculaire a permis d'identifier 2 marqueurs polymorphes. Par approche gène candidat, trois recombinants ont été identifiés démontrant ainsi que FBLN2 n'était pas le gène MFS2. D'autre part, bien que l'hétérogénéité génétique du syndrome ait été confirmée par la découverte d'une seconde famille Finlandaise, recombinant avec les marqueurs du gène FBN1, aucune évaluation de l'étendue de cette hétérogénéité n'a encore été réalisée. Pour évaluer la contribution des mutations du locus MFS2 au syndrome de Marfan, nous avons établi une étude collaborative internationale. Son objectif est de réunir un nombre suffisamment important de familles pour évaluer le pourcentage de familles liées soit au locus FBN1 soit au locus MFS2. Les résultats de l'analyse correspondant à l'étude de 11 premières familles évaluent le nombre a de familles liées à FBN1 à 65%, le nombre ß de familles liées au locus MFS2 à 20%, et le nombre ? de familles qui ne sont liées ni à FBN1 et ni au locus MFS2 à 15%. Enfin, les travaux de recherche de ces dernières années ont montré que des anomalies moléculaires dans le gène codant pour la fibrilline localisé en 15q15-q21 (gène FBN1) sont associées tant aux formes classiques, variantes et néonatales du syndrome de Marfan qu'à un ensemble de pathologies ne représentant qu'une partie seulement des symptômes du MFS. Bien que de nombreuses mutations aient déjà été identifiées, il n'a pas encore été possible d'établir des corrélations génotype/phénotype. Dans le cadre d'une collaboration internationale dont l'objectif est la caractérisation d'un très grand nombre de défauts moléculaires de ce gène, nous avons entrepris une recherche de mutations chez une quarantaine de cas index présentant soit une forme classique, soit une forme incomplète de MFS. L'analyse des 5 premiers exons a permis de mettre en évidence des profils anormaux pour trois individus. Afin d'analyser l'ensemble des altérations délétères identifiées, nous avons constitué une base de données Marfan (regroupement de toutes les mutations publiées ainsi que du phénotype clinique associé à la mutation) et élaboré un programme informatique afin d'établir des corrélations génotype/phénotype.